كما هو معروف ، تنقل خلايا الدم الحمراء (RBCs) الأكسجين إلى الأنسجة وفي رياضات التحمل ، مثل ركوب الدراجات والتزلج الريفي على الثلج وما إلى ذلك ، فإن متطلبات الأكسجين عالية جدًا.
لذلك ، لبعض الوقت ، تم التحقيق في استراتيجيات لزيادة إنتاج كرات الدم الحمراء من أجل تحسين الأداء الرياضي.
تعتمد أحدث استراتيجية على دور إرثروبويتين (EPO) في تحفيز نخاع العظم لإنتاج خلايا الدم الحمراء (كرات الدم الحمراء).
تستخدم مادة EPO البشرية المؤتلفة (rHuEPO) والمواد ذات الصلة (مثل darbepoietin) كمنشطات.
يتمتع EPO بعمر قصير نسبيًا في الجسم بينما يمكن أن يستمر تأثيره التحفيزي لمدة تصل إلى أسبوعين
د "أكسجين1985 استنسخ لين وجاكوبس جين الإريثروبويتين وطورا خط خلية منقولة (خلايا CHO) قادرة على إنتاج إرثروبويتين بشري مؤتلف
تكون الكريات الحمر ونقص الأكسجة
يتم التحكم في تكوين الكريات الحمر (إنتاج خلايا الدم الحمراء الجديدة) عن طريق نظام تغذية مرتدة حساس للغاية ، حيث يستشعر المستشعر على مستوى الكلى التغيرات في إمدادات الأكسجين.
تعتمد الآلية على وجود عامل نسخ مغاير (Hypoxia-inducible، HIF-1) (HIF-1α و HIF-1β) مما يزيد من التعبير عن جين الإريثروبويتين.
HIF-1α غير مستقر في وجود الأكسجين ويتحلل بسرعة بواسطة مادة البرولايل هيدروكسيلاز بمساهمة بروتين von Hippel-Lindau.
أثناء نقص الأكسجة ، يكون البروبيل هيدروكسيلاز غير نشط ، وبالتالي يتراكم HIF-1α لتنشيط التعبير عن الإريثروبويتين الذي يحفز التوسع السريع في أسلاف الكريات الحمر.
(لكن أول 27 تنقسم أثناء الإفراز).
يتم إنتاجه بشكل أساسي عن طريق الخلايا الخلالية المحيطة بالنبيبات في الكلى ، تحت سيطرة الجين الموجود على الكروموسوم 7.
بعد الإفراز ، يرتبط إرثروبويتين ، في الأنسجة المكونة للدم (نخاع العظام) ، بمستقبل (EPO-R) يقع على سطح أسلاف الكريات الحمر ويتم استيعابها.
في حالة وجود فقر الدم أو نقص الأكسجة في الدم ، يزداد تخليق EPO بسرعة بأكثر من 100 مرة وبالتالي يزيد من بقاء وانتشار ونضج الخلايا السلفية لنخاع العظم أيضًا من خلال تثبيط موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج).
تتراوح المستويات الطبيعية للـ EPO في الدم حوالي 2-25 mU / ml ، ولكن يمكن أن تزيد 100-1000 ضعف استجابةً لنقص الأكسجة.
تؤدي آلية مستشعر الأكسجين إلى انقطاع إنتاج EPO عندما يعود عدد خلايا الدم الحمراء و / أو إمداد الأنسجة بالأكسجين إلى التوازن
تضمن آلية التغذية الراجعة إنتاجًا مناسبًا من كرات الدم الحمراء للوقاية من فقر الدم ونقص الأكسجة في الأنسجة ، ولكن ليس مرتفعًا جدًا بحيث يؤدي إلى كثرة الحمر مع زيادة لزوجة الدم وما يترتب على ذلك من مخاطر قلبية وعائية.
يمكن أن ينتج الإفراط في إنتاج EPO الذي يؤدي إلى كثرة الحمر (يتم تمييزه بشكل ثانوي عن كثرة الحمر الحقيقية أو الأولية: اضطراب التكاثر النقوي حيث تتكاثر الحيوانات المستنسخة المستقلة عن EPO مع زيادة في كل من كرات الدم الحمراء والخلايا الحبيبية والصفائح الدموية) من أمراض القلب أو الجهاز التنفسي ، ، من عوائق تدفق الدم إلى موقع إنتاج EPO ، من الأورام المنتجة لـ EPO.
في كثرة الحمر الثانوية ، تكون مستويات EPO مرتفعة بشكل عام ، ولكنها قد تكون طبيعية أيضًا بسبب زيادة معدل دورانها.
من المعروف أن الاختلافات الجينية الموجودة بين الرياضيين يمكن أن تكون عنصرًا في أساس قدرات الأداء المختلفة.
من بين الاختلافات الجينية المحتملة ، قد يتعلق البعض بتكوين الكريات الحمر بشكل عام والإريثروبويتين على وجه التحديد.
أحد الأمثلة على ذلك هو قصة المتزلج الريفي الفنلندي إيرو مانتيرانتا ، الحاصل على ميداليتين ذهبيتين في أولمبياد 1964 في إنسبروك.
وُلد بطفرة جينية Epo (معبر عنها على مستوى المستقبلات) زادت من قدرته على حمل الأكسجين بخلايا الدم الحمراء بنسبة 25-50٪.
يمكن إعادة إنتاج هذه الحالة البارافيزيولوجية من خلال التلاعب الجيني.
يختلف عدد مستقبلات EPO باختلاف خلايا خط كريات الدم الحمراء ، ويحدث الحد الأقصى في CFU-E ، حيث يتناقص العدد مع تقدم تمايز خلايا الدم الحمراء ونضجها.
تم تحديد مستقبلات EPO أيضًا في الخلايا العضلية والخلايا البطانية والجهاز العصبي المركزي والمبيض والخصيتين.
لذلك ، يعتقد أن المكتب الأوروبي للبراءات يلعب دورًا فسيولوجيًا في نمو القلب والدماغ.
يحمي المكتب الأوروبي للبراءات أنسجة القلب والأعصاب من الالتهابات والأضرار الإقفارية: سواء من خلال التحفيز المباشر لخلايا الأعصاب والقلب أو بشكل غير مباشر عن طريق تعبئة الخلايا البطانية السلفية ، وبالتالي تعزيز الأوعية الدموية الجديدة.
) فيما يتعلق بـ EPO الفسيولوجي ، والذي ينعكس مع ذلك في السلوك الكيميائي والفيزيائي للجزيء ، على سبيل المثال ، هناك اختلافات في الشحنة الكهربائية.لأغراض توليد الطاقة ، يتم استخدام rHuEPO مع الإدارات القابلة للحقن كل 2-3 أيام ، لمدة 3-4 أسابيع ، المرتبطة بمستحضرات الحديد. في الواقع ، في ظروف تحفيز إرثروبويتين ، يصبح من الضروري تصنيع الهيموجلوبين عند الرياضيين بمعدل أعلى بكثير من المعتاد ، وهذا يتطلب إمدادات كافية من الحديد للحفاظ على كفاءة الكريات الحمر. نصف العمر الرابع. 8.5 ساعة.
بمجرد الوصول إلى مرحلة الصيانة ، يمكن أن يتم المدخول بجرعات أقل ، والتي يصعب تحديدها في ضوابط تعاطي المنشطات.
داربيبويتين
أكثر ثباتًا من المكتب الأوروبي للبراءات ، مع عمر نصف أطول (في الرابع 25.3 ساعة) وفعالية أكبر ؛ يمكن التعرف عليه بسهولة أكبر نظرًا لخصائصه الهيكلية المختلفة عن المنتج البشري الداخلي وبسبب خلوصه المنخفض
الاستخدامات العلاجية لإريثروبويتين (إيبويتين ، إيبريكس ، غلوبورين ، نيوريكورمون ، داربيبوتين: أرانسب ، نيسبو)
- فقر الدم في الفشل الكلوي المزمن
- فقر الدم زيدوفودين (مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية)
- فقر الدم "المقاوم"
- فقر الدم بعد العلاج الكيميائي المضاد للسرطان
- أوجه القصور المرضية في المكتب الأوروبي للبراءات
- النخاع الشوكي
- متلازمة خلل التنسج النقوي.
تطوير الأبحاث بشكل سريع ومستمر حول الإريثروبويتين:
المنتجات التي تحاكي نشاط المكتب الأوروبي للبراءات
الببتيدات الصغيرة أو المركبات غير الببتيدية التي يمكنها ربطها وتفعيلها بمستقبلات EPO (Science 1996 ؛ 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999 ؛ 96: 12156)
في الآونة الأخيرة ، على سبيل المثال ، في التجارب المختبرية ، ثبت أن الدملمف الدموي لدودة القز يمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا المنتجة لـ EPO عن طريق زيادة إنتاج EPO بمقدار 5 مرات (Biotechnol Bioeng 2005 ؛ 91: 793)
(الهيماتوكريت كنسبة مئوية) ، مستويات الهيموجلوبين ، عدد الخلايا الشبكيةفي ركوب الدراجات ، تؤدي قياسات الهيماتوكريت التي تزيد عن 50٪ إلى التعليق ، وتشتبه اللجنة الأولمبية الدولية في القيم التي تزيد عن 50٪
فرض الاتحاد الدولي للتزلج حدًا للهيموجلوبين يبلغ 18.5 جم / ديسيلتر عند الرجال و 16.5 جم / ديسيلتر عند النساء ، إذا تم العثور عليه قبل المنافسة ، لا يمكن للرياضي المشاركة للحفاظ على صحته.
يجب التأكيد على أن قيم الهيماتوكريت والهيموغلوبين يمكن أن تختلف من رياضي إلى رياضي واستجابة لنفس التمرين. المثالي هو الحصول على ملف تعريف الدم لكل رياضي بمرور الوقت:
امتدت التحقيقات لتحديد استخدام المكتب الأوروبي للبراءات لتشمل مختلف الرياضات ومن الواضح إلى الألعاب الأولمبية
تم استبعاد ماركو بانتاني من جولة إيطاليا بسبب قيمة الهيماتوكريت بنسبة 52٪
في عام 2003 ، كان العداء الكيني برنارد لاغات (ثاني أفضل وقت على الإطلاق في 1500 متر) إيجابيًا (بحث عن rHuEPO في البول) لاستهلاك EPO قبل بطولة العالم لألعاب القوى في باريس (التي لم يتمكن من المشاركة فيها). التحليلات ، ومع ذلك ، برأه. أظهرت هذه الحالة الحاجة إلى البحث عن اختبارات أكثر موثوقية.
تم مؤخرًا تطوير طريقة كهربائية متساوية مباشرة جديدة (مع نتائج جيدة) للتمييز الخارجي عن EPO الداخلي في عينات البول ، تم تطويره في المختبر الفرنسي في Chatenay-Malabry (Nature 2000 ؛ 405: 635 ؛ Anal Biochem 2002 ؛ 311: 119 ؛ Clin تشيم 200 ؛ 49: 901). كان من الممكن تحديد EPO الخارجي حتى بعد 3 أيام من المدخول
(نسبة الإصابة 1-30٪). الآلية غير مفهومة تمامًا ، "المكتب الأوروبي للبراءات له" تأثير مضيق للأوعية والتعرض المزمن يسبب مقاومة لعمل توسع الأوعية لأكسيد النيتريك. وأخيرًا ، يعزز EPO نمو خلايا العضلات الملساء للأوعية مع إعادة تشكيل الأوعية الدموية وتضخمها مما قد يسهم في الحفاظ على ارتفاع ضغط الدم [Am J Kidney Dis 1999 ؛ 33: 821-8]).
آلام العظام (غير شديدة ، عابرة ، نسبة حدوث عالية = 40٪).
التشنجات (بسبب الزيادة السريعة في لزوجة الدم وفقدان توسع الأوعية بنقص التأكسج مع زيادة مقاومة الأوعية الدموية).
صداع الراس.
ظاهرة الانصمام الخثاري (PE ، MI ، السكتة الدماغية) ، وكلها مرتبطة بفرط لزوجة الدم.
فقر الدم بعد العلاج بسبب انخفاض إنتاج EPO الداخلي.
عدم تنسج الخلايا الحمراء النقية (تكوين الجسم المضاد لـ EPO؟).
اضطرابات التكاثر النقوي (دراسات على الحيوانات ، علاجات طويلة الأمد؟).
الضرر من إرثروبويتين مثل المنشطات
البيانات المتعلقة بالتفاعلات العكسية للإريثروبويتين المذكورة أعلاه مستمدة بشكل حصري تقريبًا من العلاجات العلاجية للمرضى الذين يعانون من أمراض كامنة
لا توجد دراسات حول ضرر الإريثروبويتين المستخدم كمنشطات على الرياضيين الأصحاء
وجدت دراسة أجريت على الرياضيين الذين تم إعطاؤهم EPO لمدة 6 أسابيع زيادة ملحوظة في ضغط الدم الانقباضي استجابةً لممارسة التمارين الرياضية دون الحد الأقصى.
ارتبط عدد الوفيات بين راكبي الدراجات البلجيكية والهولندية بين عامي 1987 و 1990 باستخدام EPO (جامبريل ولومباردو. الأدوية والمنشطات: تعاطي المنشطات بالدم وإريثروبويتين الإنسان المؤتلف. في: ميليون ، م. (محرر): أسرار الطب الرياضي. فيلادلفيا: هانلي وبلفوس ، 1994 ، ص. 130-3)
ليس من الخطأ الاعتقاد بأن التفاعلات العكسية التي تظهر لدى المرضى يمكن أن تحدث أيضًا عند الرياضيين الأصحاء وإن كانت بنسبة أقل.
