BETMIGA - نشرة الحزمة - منشورات

رئيسي / منشورات / 2021

Betmiga - نشرة الحزمة

دواعي الإستعمال موانع الإستعمال احتياطات الإستعمال تحذيرات التفاعلات الجرعة وطريقة الإستعمال جرعة زائدة تأثيرات غير مرغوب فيها العمر التخزيني والتخزين التركيب والشكل الصيدلاني

المكونات النشطة: ميرابيغرون

Betmiga 25 mg أقراص ممتدة المفعول
Betmiga 50 mg أقراص ممتدة المفعول

لماذا يتم استخدام Betmiga؟ لما هذا؟

يحتوي Betmiga على المادة الفعالة mirabegron. وهو مرخي لعضلات المثانة (يسمى ناهض مستقبلات بيتا 3 الأدرينالية) ، والذي يقلل من نشاط فرط نشاط المثانة ويعالج أعراضها.

يستخدم Betmiga لعلاج أعراض فرط نشاط المثانة لدى البالغين ، مثل:

الحاجة المفاجئة لتفريغ المثانة (ما يسمى بالإلحاح)
الحاجة إلى إفراغ المثانة بشكل متكرر أكثر من المعتاد (ما يسمى زيادة تكرار التبول)
عدم القدرة على التحكم في إفراغ المثانة (ما يسمى سلس البول الإلحاحي).

موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام Betmiga

لا تتناول Betmiga:

إذا كنت تعاني من حساسية تجاه ميرابيغرون أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء (المدرجة في القسم 6).
إذا كنت تعاني من ارتفاع شديد في ضغط الدم غير منضبط.

احتياطات الاستخدام ما تحتاج إلى معرفته قبل تناول Betmiga

تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي قبل استخدام Betmiga:

إذا كنت تواجه مشكلة في إفراغ مثانتك أو إذا كان لديك تدفق بول ضعيف أو إذا كنت تتناول أدوية أخرى لفرط نشاط المثانة ، مثل الأدوية المضادة للمسكارين.
إذا كنت تعاني من مشاكل في الكلى أو الكبد. قد يحتاج طبيبك إلى تقليل جرعتك أو قد يخبرك بعدم استخدام Betmiga ، خاصة إذا كنت تتناول أدوية أخرى مثل itraconazole أو ketoconazole أو ritonavir أو Clarithromycin. أخبر طبيبك إذا كنت تتناول أي أدوية أخرى.
إذا كنت تعاني من ارتفاع شديد في ضغط الدم غير المنضبط.
إذا كان لديك "شذوذ في مخطط كهربية القلب" (تتبع نشاط القلب) المعروف باسم إطالة كيو تي أو إذا كنت تتناول دواء معروف أنه يسبب هذا الشذوذ مثل: الأدوية المستخدمة لعلاج اضطرابات ضربات القلب ، مثل الكينيدين ، السوتالول ، بروكاييناميد ، إيبوتيليد ، فليكاينيد ، دوفيتيليد وأميودارون ؛ الأدوية المستخدمة لعلاج التهاب الأنف التحسسي ؛ الأدوية المضادة للذهان (الأدوية المستخدمة لعلاج الأمراض العقلية) ، مثل ثيوريدازين ، ميزوريدازين ، هالوبيريدول وكلوربرومازين ؛ الأدوية المضادة للعدوى ، مثل بنتاميدين ، موكسيفلوكساسين ، إريثروميسين.

إذا كنت تعاني من ارتفاع ضغط الدم ، يمكن أن يزيد ميرابيغرون ضغط دمك أو يزيده سوءًا. من المستحسن أن يقوم طبيبك بفحص ضغط دمك أثناء تناول ميرابيغرون.

الأطفال والمراهقون

لا تعطي هذا الدواء للأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا حيث لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية Betmiga في هذه الفئة العمرية.

التفاعلات الأدوية أو الأطعمة يمكن أن تغير من تأثير Betmiga

أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تستخدم أو استخدمت مؤخرًا أو قد تستخدم أي أدوية أخرى.

يمكن أن يؤثر Betmiga على طريقة عمل بعض الأدوية الأخرى ، ويمكن أن تؤثر بعض الأدوية الأخرى على طريقة عمل Betmiga.

أخبر طبيبك إذا كنت تتناول ثيوريدازين (دواء يستخدم لعلاج الأمراض العقلية) ، بروبافينون أو فليكاينيد (أدوية تستخدم لعلاج اضطرابات ضربات القلب) ، إيميبرامين أو ديسيبرامين (أدوية تستخدم لعلاج الاكتئاب). قد تتطلب هذه الأدوية المحددة من طبيبك تعديل جرعتك.
أخبر طبيبك إذا كنت تتناول الديجوكسين ، وهو دواء يستخدم لعلاج قصور القلب أو اضطرابات ضربات القلب ، حيث يقوم الطبيب بقياس مستويات هذا الدواء في الدم.إذا كانت مستويات الدم غير طبيعية ، فقد يرغب طبيبك في تعديل جرعة الديجوكسين.
أخبر طبيبك إذا كنت تتناول dabigatran etexilate (دواء يستخدم لتقليل مخاطر انسداد الأوعية الدموية في الدماغ أو الجسم بسبب تكوين الجلطة لدى المرضى البالغين الذين يعانون من عدم انتظام ضربات القلب (الرجفان الأذيني) ومع عوامل أخرى من الخطورة) . قد يتطلب هذا الدواء تعديل الجرعة من قبل طبيبك.

تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:

الحمل والرضاعة

إذا كنت حاملاً ، تعتقدين أنك حامل أو تخططين للحمل ، يجب ألا تستخدمي Betmiga.

إذا كنت ترضعين ، استشيري طبيبك أو الصيدلي قبل استخدام هذا الدواء. من المحتمل أن ينتقل هذا الدواء إلى حليب الثدي. يجب أن تقرر مع طبيبك ما إذا كنت ستأخذ Betmiga أو ترضع. ليس من الممكن أن تفعل كلا الأمرين.

السياقة واستعمال الماكنات

لا توجد بيانات متاحة تشير إلى أن هذا الدواء يضعف القدرة على القيادة أو استخدام الآلات.

الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Betmiga: Posology

استخدم هذا الدواء دائمًا تمامًا كما أخبرك طبيبك. إذا كنت في شك ، استشر طبيبك أو الصيدلي.

الجرعة الموصى بها هي قرص واحد بحجم 50 ملغ يؤخذ عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم. إذا كنت تعاني من مشاكل في الكلى أو الكبد ، فقد يحتاج طبيبك إلى تقليل جرعتك إلى قرص واحد 25 مجم عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم. خذ هذا الدواء مع السائل وابتلع القرص بالكامل. لا تكسر أو تمضغ القرص. يمكن تناول Betmiga قبل أو أثناء أو بعد الوجبات.

الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا تناولت الكثير من Betmiga

إذا تناولت Betmiga أكثر مما ينبغي

إذا تناولت أقراصًا أكثر من الموصوفة ، أو إذا تناول شخص آخر أقراصك عن طريق الخطأ ، فاتصل بطبيبك أو الصيدلي أو المستشفى على الفور.

قد تشمل أعراض الجرعة الزائدة تسارع ضربات القلب أو زيادة النبض أو ارتفاع ضغط الدم.

إذا نسيت أن تأخذ Betmiga

إذا نسيت تناول جرعة ، فتناولها بمجرد أن تتذكرها ، ما لم يكن هناك 6 ساعات أو أقل حتى الجرعة التالية. ثم استمر في تناول الدواء في الوقت المعتاد.

لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض الجرعة المنسية. إذا نسيت تناول جرعات أكثر ، فاتصل بطبيبك واتبع نصيحته.

إذا توقفت عن تناول Betmiga

لا تتوقف عن تناول Betmiga قبل الأوان إذا كنت لا ترى تأثيرًا فوريًا. قد تحتاج مثانتك إلى بعض الوقت لتتكيف ، فاستمر في تناول أقراصك.

لا تتوقف عن العلاج عندما تتحسن حالة مثانتك. قد يؤدي إيقاف العلاج إلى عودة أعراض متلازمة فرط نشاط المثانة. لا تتوقف عن تناول Betmiga دون التحدث مع طبيبك أولاً ، حيث قد تعود أعراض متلازمة فرط نشاط المثانة لديك.

إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي.

الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لل Betmiga

مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.

قد تشمل أخطر الآثار الجانبية عدم انتظام ضربات القلب (الرجفان الأذيني). هذا عرض جانبي غير شائع (قد يؤثر على ما يصل إلى 1 من كل 100 شخص) ، ولكن في حالة حدوث هذا العرض الجانبي ، توقف عن تناول الدواء واستشر الطبيب على الفور.

تشمل الآثار الجانبية الأخرى:

أعراض جانبية شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10 أشخاص)

سرعة ضربات القلب (عدم انتظام دقات القلب)
- إصابة القنوات الناقلة للبول (التهابات المسالك البولية) - غثيان

أعراض جانبية غير شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 100 شخص)

عدوى المثانة (التهاب المثانة)
الوعي بضربات القلب (الخفقان)
عدوى مهبلية
عسر الهضم (عسر الهضم)
عدوى المعدة (التهاب المعدة)
تورم المفاصل
حكة في الفرج أو المهبل (حكة في الفرج والمهبل)
ارتفاع ضغط الدم
زيادة إنزيمات الكبد (GGT و AST و ALT)
حكة ، طفح جلدي أو طفح جلدي (خلايا ، طفح جلدي ، طفح بقعي ، طفح جلدي حطاطي ، حكة)

أعراض جانبية نادرة (قد تظهر لدى حتى 1 من بين 1000 شخص)

تورم الجفن (وذمة الجفن)
تورم الشفتين (وذمة الشفة)
تورم الطبقات العميقة من الجلد الناجم عن زيادة السوائل التي يمكن أن تؤثر على أي جزء من الجسم بما في ذلك الوجه أو اللسان أو الحلق ويمكن أن يسبب صعوبة في التنفس.
طفح جلدي أرجواني صغير (فرفرية)
التهاب الأوعية الدموية الدقيقة الموجودة غالبًا في الجلد (التهاب الأوعية الدموية الكريات البيض)
عدم القدرة على إفراغ المثانة تمامًا (احتباس البول)

غير معروف (لا يمكن تقدير التردد من البيانات المتاحة)

أرق

قد يجعل Betmiga الأمر أكثر صعوبة بالنسبة لك لإفراغ المثانة إذا كنت تعاني من انسداد في المثانة أو إذا كنت تتناول أدوية أخرى لعلاج فرط نشاط المثانة.اتصل بطبيبك على الفور إذا كنت غير قادر على إفراغ مثانتك.

التبليغ عن الأعراض الجانبية

إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرةً عبر نظام الإبلاغ الوطني المدرج في الملحق الخامس. من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.

انتهاء الصلاحية والاحتفاظ

احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.

لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على الكرتون أو اللويحة أو الزجاجة بعد EXP. يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من ذلك الشهر.

لا يتطلب هذا الدواء أي شروط تخزين خاصة.

بعد فتح الزجاجة لأول مرة ، يجب استخدام الأقراص خلال 6 أشهر.

لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.

التركيب والشكل الصيدلاني

ما يحتويه Betmiga

العنصر النشط هو ميرابيغرون. يحتوي كل قرص على 25 ملغ أو 50 ملغ ميرابيغرون.
المكونات الأخرى هي: قلب القرص: ماكروغول ، هيدروكسي بروبيل سلولوز ، بوتيل هيدروكسي تولوين ، ستيرات المغنيسيوم. الطلاء: هيدروكسي بروبيل ، ماكروغول ، أكسيد الحديد الأصفر (E172) ، أكسيد الحديد الأحمر (E172) (25 مجم أقراص فقط).

وصف مظهر Betmiga ومحتويات العبوة

أقراص Betmiga 25 mg مطولة المفعول مطلية بالفيلم هي أقراص بنية وبيضاوية الشكل ، محفور عليها شعار الشركة و "325" على نفس الجانب. أقراص Betmiga 50 mg مطولة المفعول مطلية بالفيلم هي أقراص صفراء وبيضاوية الشكل ، محفور عليها شعار الشركة و "355" على نفس الجانب.

يتوفر Betmiga في بثور alu-alu التي تحتوي على 10 ، 20 ، 30 ، 50 ، 60 ، 90 ، 100 أو 200 قرص وفي زجاجات بولي إيثيلين عالية الكثافة (HDPE) مع مادة مجففة من هلام السيليكا وإغلاق مقاوم للأطفال ، تحتوي على 90 قرصًا.

قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات. قد لا تكون الزجاجات متوفرة في بلدك.

نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول Betmiga في علامة التبويب "ملخص الميزات". 01.0 اسم المنتج الطبي. 02.0 التركيب النوعي والكمي. 03.0 الشكل الصيدلاني. 04.0 التفاصيل السريرية. 04.1 المؤشرات العلاجية 04.2 الجرعة وطريقة الإعطاء. 04.3 موانع الاستعمال. 04.4 التحذيرات الخاصة والاحتياطات المناسبة للاستخدام. الرضاعة 04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات. محتويات العبوة 06.6 تعليمات الاستخدام والتعامل 07.0 حامل ترخيص التسويق 08.0 رقم ترخيص التسويق O 09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض 10.0 تاريخ مراجعة النص 11.0 للأدوية الراديوية ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلي 12.0 للأدوية الراديوية ، تعليمات تفصيلية إضافية وضوابط الجودة

01.0 اسم المنتج الطبي

أقراص BETMIGA المطولة 25 مجم

▼ المنتج الطبي يخضع لمراقبة إضافية. سيسمح هذا بالتعرف السريع على معلومات السلامة الجديدة. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها. انظر القسم 4.8 للحصول على معلومات حول كيفية الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية.

02.0 التركيب النوعي والكمي

يحتوي كل قرص على 25 ملغ ميرابيغرون.

للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.

03.0 الشكل الصيدلاني

قرص طويل المفعول.

قرص بيضاوي بني اللون محفور عليه شعار الشركة و "325" على نفس الجانب.

04.0 المعلومات السريرية

04.1 المؤشرات العلاجية

علاج أعراض الإلحاح ، وزيادة وتيرة التبول و / أو سلس البول الإلحاحي الذي قد يحدث في المرضى البالغين الذين يعانون من متلازمة فرط نشاط المثانة (OAB).

04.2 الجرعة وطريقة الإدارة

الجرعة

البالغين (بما في ذلك المرضى المسنين)

الجرعة الموصى بها هي 50 مجم مرة واحدة يومياً تؤخذ مع أو بدون طعام.

مجموعات خاصة

القصور الكلوي والكبدي

لم تتم دراسة Betmiga في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة (GFR 2 أو المرضى الذين يحتاجون إلى غسيل الكلى) أو القصور الكبدي الشديد (Child-Pugh Class C) وبالتالي لا يوصى باستخدامه في هؤلاء المرضى (انظر الفقرتين 4.4 و 5.2).

يقدم الجدول التالي توصيات بشأن الجرعات اليومية للمرضى الذين يعانون من اختلال كبدي أو كلوي في وجود أو عدم وجود مثبطات CYP3A القوية (انظر الأقسام 4.4 و 4.5 و 5.2).

مثبطات CYP3A القوية في حالة عدم وجود مثبط مع المانع القصور الكلوي خفيف 50 مجم 25 مجم معتدل 50 مجم 25 مجم جدي 25 مجم لا ينصح اختلال كبدي خفيف 50 مجم 25 مجم معتدل 25 مجم لا ينصح

1. معتدل: معدل الترشيح الكبيبي (GFR) من 60 إلى 89 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ؛ متوسط: GFR 30 إلى 59 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ؛ شديد: GFR 15 إلى 29 مل / دقيقة / 1.73 م 2.

2. معتدل: Child-Pugh Class A ؛ متوسط: Child-Pugh Class B.

3. لمثبطات CYP3A القوية ، انظر القسم 4.5.

الجنس

لا يلزم تعديل الجرعة بناءً على الجنس.

سكان الأطفال

لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية Mirabegron في الأطفال دون سن 18 عامًا.

لا توجد بيانات متاحة.

طريقة الإعطاء

يجب تناول القرص مرة واحدة يومياً ، مع سائل ، وابتلاعه كاملاً ولا يجوز مضغه أو تجزئته أو تكسيره.

04.3 موانع الاستعمال

فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.

04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام

القصور الكلوي

لم يتم دراسة Betmiga في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة (GFR 2 أو في المرضى الذين يحتاجون إلى غسيل الكلى) وبالتالي لا يوصى باستخدامه في هذه المجموعة من المرضى. البيانات في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد (GFR 15 إلى 29 مل / دقيقة / 1.73 م 2) محدودة ؛ بناءً على دراسات الحرائك الدوائية (انظر القسم 5.2) ، يوصى بتخفيض الجرعة إلى 25 مجم. لا ينصح باستخدام Betmiga في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي شديد (GFR 15 إلى 29 مل / دقيقة / 1.73 م 2) الذين يتلقون بشكل متزامن مثبطات CYP3A القوية (انظر القسم 4.5).

اختلال كبدي

لم تتم دراسة Betmiga في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (Child-Pugh Class C) وبالتالي لا ينصح باستخدامه في هؤلاء المرضى. لا ينصح باستخدام Betmiga في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي معتدل (الفئة B من Child-Pugh ) الذين يتلقون بشكل متزامن مثبطات CYP3A القوية (انظر القسم 4.5).

ارتفاع ضغط الدم

لم يتم تقييم Betmiga في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشديد غير المنضبط (ضغط الدم الانقباضي 180 مم زئبق و / أو ضغط الدم الانبساطي 110 مم زئبق) ؛ لذلك ، لا ينصح باستخدامه في هؤلاء المرضى ، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم في المرحلة الثانية (ضغط الدم الانقباضي 160 مم زئبق و / أو ضغط الدم الانبساطي 100 مم زئبق) هناك بيانات محدودة.

المرضى الذين يعانون من إطالة فترة QT الخلقي أو المكتسب

في التجارب السريرية ، لم يتسبب إعطاء Betmiga بجرعات علاجية في إطالة فترة QT ذات الصلة سريريًا (انظر القسم 5.1) المرضى الذين يتناولون أدوية معروفة بإطالة فترة QT ، وبالتالي فإن تأثير mirabegron في هؤلاء المرضى غير معروف. يجب استخدامه عند إعطاء ميرابيغرون لهؤلاء المرضى.

المرضى الذين يعانون من انسداد مجرى البول العنقي ويتناولون الأدوية المضادة للمسكارين من أجل OAB

في تسويق ما بعد التسويق ، تم الإبلاغ عن حالات احتباس البول في المرضى الذين يتناولون ميرابيغرون في الأشخاص الذين يعانون من انسداد مخرج المثانة (BOO) وفي الأشخاص الذين يتناولون الأدوية المضادة للمسكارين لعلاج OAB. تعامل مع Betmiga. من ناحية أخرى ، ومع ذلك ، يجب إعطاء Betmiga بحذر في المرضى الذين يعانون من BOO الهامة سريريًا.

04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى

البيانات في المختبر

يتم نقل واستقلاب Mirabegron من خلال مسارات متعددة. Mirabegron عبارة عن ركيزة للسيتوكروم P450 CYP3A4 و CYP2D6 و butyrylcholinesterase و uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) وناقل الغشاء خارج الخلية P-glycoprotein (P-gp) و OCT1 داخل الخلية ، OCT العضوي . أظهرت الدراسات التي أجريت على mirabegron في ميكروسومات الكبد البشري و CYPs البشرية المؤتلفة أن mirabegron هو مثبط معتدل يعتمد على الوقت لـ CYP2D6 ومثبط ضعيف لـ CYP3A. بتركيزات عالية ، أعاق ميرابيغرون نقل العقاقير بوساطة P-gp.

البيانات في الجسم الحي

تعدد الأشكال CYP2D6

إن تعدد الأشكال الوراثي لـ CYP2D6 له تأثير ضئيل على متوسط تعرض البلازما لميرابيغرون (انظر القسم 5.2). تفاعل ميرابيغرون مع مثبط CYP2D6 معروف غير متوقع ولم يتم دراسته. لا يلزم إجراء تعديلات على جرعة ميرابيغرون عند تناولها مع مثبطات CYP2D6 أو في المرضى الذين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي لـ CYP2D6.

التفاعل بين الأدوية

تم تقييم تأثير الأدوية التي يتم تناولها بشكل مشترك على الحرائك الدوائية لـ Mirabegron وتأثير Mirabegron على الحرائك الدوائية للأدوية التي يتم تناولها بشكل مشترك في دراسات الجرعة الواحدة والجرعة المتكررة. تمت دراسة معظم التفاعلات الدوائية عن طريق إعطاء ميرابيغرون بجرعة 100 مجم كأقراص نظام امتصاص فموي متحكم فيه (OCAS).

استخدمت دراسات تفاعل ميرابيغرون مع ميتوبرولول وميتفورمين ميرابيغرون الإصدار الفوري (IR) 160 مجم.

لا يُتوقع حدوث تفاعلات ذات صلة سريريًا بين mirabegron والمنتجات الطبية التي تثبط أو تحفز أو تكون ركائز لأحد إنزيمات CYP أو الناقلات ، باستثناء التأثير المثبط لـ mirabegron على استقلاب ركائز CYP2D6.

تأثير مثبطات الانزيم

تمت زيادة التعرض لـ Mirabegron (AUC) بمقدار 1.8 مرة في ظل وجود مثبطات CYP3A / P-gp ketoconazole القوية لدى متطوعين أصحاء.عند إعطاء Betmiga بالاشتراك مع CYP3A و / أو مثبطات P-gp ، لا يلزم تعديل الجرعة. D "من ناحية أخرى في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف إلى متوسط (GFR 30 إلى 89 مل / دقيقة / 1.73 م 2) أو اختلال كبدي معتدل (Child-Pough Class A) يتلقون بشكل متزامن مثبطات قوية لـ CYP3A ، مثل إيتراكونازول ، كيتوكونازول ، ريتونافير وكلاريثروميسين ، الجرعة اليومية الموصى بها هي 25 مجم مرة واحدة يوميًا مع أو بدون طعام (انظر القسم 4.2). لا ينصح باستخدام Betmiga في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد (GFR 15 إلى 29 مل / دقيقة / 1.73 م 2) أو في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل (Child-Pough Class B) الذين يتلقون بشكل متزامن مثبطات CYP3A (انظر القسمين 4.2 و 4.4).

تأثير محرضات الإنزيم

المواد المحفزة لـ CYP3A أو P-gp تقلل من تركيز البلازما في mirabegron.لا يلزم تعديل الجرعة عند إعطاء ميرابيغرون مع ريفامبيسين أو محرضات أخرى لـ CYP3A أو P-gp بجرعات علاجية.

تأثير mirabegron على ركائز CYP2D6

في المتطوعين الأصحاء ، تكون الفعالية التثبيطية لـ mirabegron ضد CYP2D6 معتدلة ويتم استعادة نشاط CYP2D6 في غضون 15 يومًا بعد التوقف عن mirabegron. تسبب الإدارات المتكررة للجرعة اليومية من mirabegron IR زيادة بنسبة 90 ٪ في Cmax و 229 ٪ من AUC من a جرعة واحدة من ميتوبرولول. يؤدي الإعطاء المتكرر للجرعة اليومية من mirabegron إلى زيادة بنسبة 79٪ في Cmax و 241٪ في الجامعة الأمريكية بالقاهرة في جرعة واحدة من ديسيبرامين.

يجب توخي الحذر إذا تم استخدام ميرابيغرون مع المنتجات الطبية ذات المؤشر العلاجي الضيق ويتم التمثيل الغذائي بشكل كبير بواسطة CYP2D6 ، مثل ثيوريدازين ، ومضادات اضطراب النظم من النوع C1 (مثل فليكاينيد ، بروبافينون) ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (مثل إيميبرامين ، ديسيبرامين). يجب أيضًا توخي الحذر إذا تم استخدام mirabegron مع ركائز CYP2D6 التي يجب معايرة جرعتها بشكل فردي.

تأثير Mirabegron على الناقلات

Mirabegron هو مثبط ضعيف لـ P-gp. في المتطوعين الأصحاء ، يزيد Mirabegron Cmax و AUC بنسبة 29٪ و 27٪ من ركيزة P-gp الديجوكسين.في المرضى الذين يبدأون في تناول مزيج Betmiga و digoxin ، يجب أن يتم وصف جرعة أقل من الديجوكسين في البداية.

يجب مراقبة تركيز الديجوكسين في الدم واستخدامه لمعايرة جرعة الديجوكسين لتحقيق التأثير الإكلينيكي المطلوب.يجب مراعاة الإمكانات المثبطة للميراجرون ضد P-gp عند دمج Betmiga مع الأجزاء الفرعية الحساسة لـ P-gp. P-gp ، على سبيل المثال dabigatran .

تفاعلات أخرى

لم يلاحظ أي تفاعلات ذات صلة سريريًا عندما تم تناول ميرابيغرون مع الجرعات العلاجية من سوليفيناسين ، تامسولوسين ، وارفارين ، ميتفورمين أو منتجات دوائية لمنع الحمل عن طريق الفم تحتوي على إيثينيل إستراديول وليفونورجيستريل. لا ينصح بتعديل الجرعة.

قد يترافق التعرض المتزايد لميرابيغرون الناجم عن التفاعل الدوائي مع زيادة معدل النبض.

04.6 الحمل والرضاعة

حمل

هناك معطيات محدودة من استخدام Betmiga في النساء الحوامل ، وقد أظهرت الدراسات على الحيوانات سمية إنجابية (انظر القسم 5.3) لا ينصح باستخدام Betmiga أثناء الحمل وفي النساء في سن الإنجاب ولا يستخدمن وسائل منع الحمل.

وقت الأكل

يتم إفراز Mirabegron في حليب القوارض ، وبالتالي من المتوقع أن يكون موجودًا في حليب الأم (انظر القسم 5.3). لم يتم إجراء أي دراسات للتحقق من تأثير ميرابيغرون على إنتاج لبن الأم عند الإنسان أو وجوده في حليب الثدي أو تأثيره على الرضاعة الطبيعية ، ولا ينبغي إعطاء Betmiga أثناء الرضاعة الطبيعية.

خصوبة

لم يلاحظ أي آثار مرتبطة بمعالجة Mirabegron على الخصوبة في الحيوانات (انظر القسم 5.3). لم يتم إثبات تأثير Mirabegron على خصوبة الإنسان.

04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات

Betmiga ليس لها تأثير أو تأثير ضئيل على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات.

04.8 الآثار غير المرغوب فيها

ملخص ملف تعريف السلامة

تم تقييم سلامة Betmiga في 8433 مريضًا مصابًا بـ OAB ، من بينهم 5648 تلقوا جرعة واحدة على الأقل من mirabegron خلال المراحل 2/3 من البرنامج السريري ، وتلقى 622 مريضًا Betmiga لمدة عام واحد على الأقل (365 يومًا). في المرحلة الثالثة 3 ، دراسات مزدوجة التعمية ، مضبوطة بالغفل ، لمدة 12 أسبوعًا ، أكمل 88٪ من المرضى العلاج مع Betmiga و 4٪ أوقفوه بسبب الأحداث الضائرة ، وكانت معظم ردود الفعل خفيفة إلى معتدلة.

كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها في المرضى الذين عولجوا بـ Betmiga 50 mg خلال المرحلة الثالثة 3 ، دراسات مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، لمدة 12 أسبوعًا هي عدم انتظام دقات القلب والتهابات المسالك البولية. كان معدل تسرع القلب 1.2٪ في المرضى الذين عولجوا بـ Betmiga 50 mg. تسبب عدم انتظام دقات القلب في وقف العلاج في 0.1 ٪ من المرضى الذين عولجوا Betmiga 50 mg. كان معدل تكرار التهابات المسالك البولية 2.9٪ في المرضى الذين عولجوا بـ Betmiga 50 mg. لم تسبب التهابات المسالك البولية توقف العلاج في أي من المرضى الذين عولجوا Betmiga 50 mg. تضمنت التفاعلات الضائرة الخطيرة الرجفان الأذيني (0.2٪).

كانت التفاعلات العكسية التي لوحظت خلال دراسة مادة فعالة لمدة عام (طويل الأجل) (مناهض مسكاريني) متشابهة في النوع والشدة لتلك التي لوحظت في دراسات المرحلة الثالثة التي خضعت للسيطرة على العلاج الوهمي لمدة 12 أسبوعًا.

جدول التفاعلات العكسية

يسرد الجدول أدناه التفاعلات الضائرة التي لوحظت خلال دراسات المرحلة الثالثة الثلاث التي استمرت لمدة 12 أسبوعًا ، مزدوجة التعمية ، وهمي.

يتم تحديد تواتر التفاعلات الضائرة على النحو التالي: شائع جدًا (≥1 / 10) ؛ مشترك (≥1 / 100 ،

ضمن نفس مجموعة التردد ، يتم سرد التفاعلات الضائرة بترتيب تنازلي شدتها.

تصنيف أعضاء النظام حسب MedDRA مشترك غير مألوف نادر الالتهابات والاصابات التهاب المسالك البولية عدوى مهبلية التهاب المثانة اضطرابات العين وذمة الجفن أمراض القلب عدم انتظام دقات القلب خفقان رجفان أذيني اضطرابات الجهاز الهضمي سوء الهضم وذمة الشفتين التهاب المعدة اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد الشرى التهاب الأوعية الدموية الكريات البيضاء * متسرع نفسجي طفح بقعي وذمة وعائية طفح جلدي حطاطي مثير للحكة الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام تورم المفاصل أمراض الجهاز التناسلي والثدي الحكة المهبلية الاختبارات التشخيصية ارتفاع ضغط الدم زيادة في GGT زيادة AST زيادة ALT

* لوحظ في تجربة ما بعد التسويق

الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها

يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني.

04.9 جرعة زائدة

تم إعطاء Mirabegron لمتطوعين أصحاء بجرعات مفردة تصل إلى 400 مجم. في هذه الجرعة ، تضمنت الأحداث الضائرة المسجلة خفقان القلب (1 من 6 أشخاص) وزيادة النبض فوق 100 نبضة في الدقيقة (3 من 6 أشخاص). أظهرت الجرعات المتعددة من ميرابيغرون التي تصل إلى 300 ملغ يوميًا لمدة 10 أيام زيادة في النبض وضغط الدم الانقباضي عند إعطائها لمتطوعين أصحاء.

يجب أن يكون علاج الجرعة الزائدة عرضيًا وداعمًا. في حالة الجرعة الزائدة ، يوصى بمراقبة النبض وضغط الدم وتخطيط القلب.

05.0 الخصائص الصيدلانية

05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية

فصيلة العلاج الدوائي: المسالك البولية ومزيلات التشنج البولية. كود ATC: G04BD12.

آلية العمل

ميرابيغرون هو ناهض قوي وانتقائي لمستقبلات بيتا 3 الأدرينالية. وقد أدى ميرابيغرون إلى استرخاء عضلات المثانة الملساء في الفئران المعزولة والأنسجة البشرية ، وزيادة تركيزات الأدينوزين أحادي الفوسفات (cAMP) في أنسجة المثانة لدى الفئران ، وأظهر تأثيرًا مريحًا على المثانة. في نماذج المثانة البولية عند الفئران.

زاد Mirabegron متوسط حجم التبول لكل عملية تبول وقلل من تواتر الانقباضات التي لا تؤدي إلى إفراغ ، دون التأثير على الضغط المفرط أو البول المتبقي في نماذج المثانة المفرطة النشاط في الفئران. في نموذج القرد ، أظهر Mirabegron ترددًا منخفضًا للإفراغ. تشير هذه النتائج إلى أن mirabegron يتحسن وظيفة تخزين البول عن طريق تحفيز مستقبلات بيتا 3 الأدرينالية في المثانة.

خلال مرحلة التراكم ، أي عندما يتراكم البول في المثانة ، يكون تحفيز الأعصاب السمبثاوية سائدًا. يتم إطلاق النورادرينالين من النهايات العصبية ، مما يحدد في الغالب تنشيط مستقبلات بيتا الأدرينالية لعضلات المثانة ، وبالتالي استرخاء عضلات المثانة. عضلات المثانة الملساء. خلال مرحلة التفريغ ، يتم التحكم في المثانة بشكل أساسي بواسطة الجهاز العصبي السمبتاوي. أسيتيل كولين ، الذي تفرزه نهايات العصب الحوضي ، يحفز المستقبلات الكولينية M & SUP2 ؛ و M & SUP3 ؛ مما يؤدي إلى تقلص المثانة. كما أنه يثبط زيادات cAMP التي تحدثها مستقبلات بيتا 3 الأدرينالية.لذلك ، لا ينبغي أن يتداخل تحفيز مستقبلات بيتا 3 الأدرينالية مع عملية التفريغ ، كما هو مؤكد في الفئران مع انسداد مجرى البول الجزئي ، حيث قللت ميرابيغرون من تواتر الانقباضات. التفريغ دون التأثير على حجم الإفراغ عن طريق التبول أو ضغط التفريغ أو حجم البول المتبقي.

التأثيرات الدوائية

ديناميكا البول

لم يُظهر Betmiga بجرعات 50 مجم و 100 مجم مرة واحدة يوميًا لمدة 12 أسبوعًا عند الذكور الذين يعانون من أعراض المسالك البولية السفلية (LUTS) وانسداد الإحليل العنقي (BOO) أي تأثير على معايير cystometric وكان آمنًا وجيد التحمل. تم تقييم تأثيرات mirabegron على أقصى معدل تدفق وضغط النافصة عند أقصى معدل تدفق في دراسة ديناميكية البول في 200 مريض ذكر مصاب بـ LUTS و BOO. إن إعطاء ميرابيغرون بجرعات 50 مجم و 100 مجم مرة واحدة يوميًا لمدة 12 أسبوعًا لم يؤثر سلبًا على معدل التدفق الأقصى أو الضغط النافث بأقصى معدل تدفق. في هذه الدراسة في المرضى الذكور الذين يعانون من LUTS / BOO ، كان متوسط التغيير المعدل (SE) من خط الأساس إلى نهاية العلاج في الحجم المتبقي بعد الإبطال (مل) 0.55 ، 17.89 ، 30.77 لمجموعات الدواء الوهمي. ، mirabegron 50 mg و mirabegron 100 ملغ.

تأثير على فترة QT

لم يكن لـ Betmiga بجرعات 50 مجم و 100 مجم أي تأثير على فترة QT المصححة بشكل فردي لمعدل ضربات القلب (فترة QTcI) التي تم تقييمها لأي من الجنسين أو للمجموعة بأكملها.

قيمت دراسة QT (TQT) الشاملة (ن = 164 متطوعًا من الذكور الأصحاء و n = 153 متطوعة صحية بمتوسط عمر 33 عامًا) تأثير الجرعات الفموية المتكررة من Mirabegron بالجرعة المحددة. (50 مجم مرة واحدة يوميًا) و جرعتان علاجيتان فائقتان (100 مجم و 200 مجم مرة واحدة يوميًا) خلال فترة QTcI ، وتبلغ الجرعات فوق العلاجية 2.6 و 6.5 مرة تقريبًا الجرعة العلاجية على التوالي. تم استخدام جرعة واحدة 400 ملغ من موكسيفلوكساسين كعنصر تحكم إيجابي. تم تقييم كل مستوى جرعة من mirabegron و moxifloxacin في أذرع معالجة منفصلة ، وكلاهما مع تحكم وهمي (تصميم متقاطع متوازي). بالنسبة للذكور والإناث الذين تلقوا ميرابيغرون بجرعات 50 مجم و 100 مجم ، فإن الحد الأعلى لفاصل الثقة 95٪ ، الاختبار أحادي الجانب ، لم يتجاوز 10 مللي ثانية في أي وقت لأقصى فارق متوسط مرتبط. الوقت مقابل الدواء الوهمي في الفاصل الزمني QTcI. في النساء اللائي تلقين ميرابيغرون بجرعة 50 مجم ، كان متوسط الفرق عن الدواء الوهمي في فترة QTcI عند 5 ساعات بعد الجرعة 3.67 مللي ثانية (الحد الأعلى لاختبار جانب واحد بفاصل الثقة 95 ٪ ، 5.72 مللي ثانية). كان الفرق عند الذكور هو 2.89 مللي ثانية (الحد الأعلى لفاصل الثقة 95٪ ، الاختبار أحادي الجانب ، 4.90 مللي ثانية). عند جرعة 200 ملليجرام من mirabegron ، لم تتجاوز فترة QTcI 10 مللي ثانية في أي وقت عند الذكور. ، بينما في الإناث ، تجاوز الحد الأعلى لفاصل الثقة من جانب واحد 95٪ 10 مللي ثانية بين 0.5 و 6 ساعات ، مع أقصى فرق مقابل الدواء الوهمي في 5 ساعات حيث كان متوسط التأثير 10.42 مللي ثانية (الحد الأعلى للثقة 95٪ الفاصل الزمني ، الاختبار أحادي الجانب ، 13.44 مللي ثانية) كانت نتائج QTcF و QTcIf متوافقة مع فاصل QTcI.

في دراسة TQT هذه ، نتج عن mirabegron زيادة تعتمد على الجرعة في معدل ضربات القلب على مخطط كهربية القلب في نطاق الجرعة التي تم فحصها من 50 مجم إلى 200 مجم. تراوح متوسط الفرق الأقصى مقابل الدواء الوهمي في معدل ضربات القلب من 6.7 نبضة في الدقيقة مع ميرابيغرون 50. مجم عند 17.3 bpm مع mirabegron 200 mg في المواد الصحية.

التأثيرات على النبض وضغط الدم لدى مرضى OAB

في المرحلة الثالثة 3 ، دراسات مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، لمدة 12 أسبوعًا في المرضى الذين يعانون من OAB (متوسط العمر: 59 عامًا) الذين تلقوا Betmiga 50 mg مرة واحدة يوميًا ، لوحظت زيادة في متوسط الفرق مقابل. 1 نبضة في الدقيقة للنبض وحوالي 1 مم زئبق أو أقل لضغط الدم الانقباضي / ضغط الدم الانبساطي (SBP / DBP). يمكن عكس التغيرات في النبض وضغط الدم عند التوقف عن العلاج.

التأثير على ضغط العين (IOP)

أظهر Mirabegron 100 mg الذي تم إعطاؤه مرة واحدة يوميًا عدم وجود زيادة في IOP في الأشخاص الأصحاء بعد 56 يومًا من العلاج. في دراسة المرحلة الأولى لتقييم تأثير Betmiga على IOP بواسطة قياس توتر غولدمان التطبيقية في 310 موضوعات صحية ، كانت جرعة 100 ملغ من mirabegron أقل شأنا من الدواء الوهمي لنقطة النهاية الأولية لفرق العلاج من حيث متوسط التغيير من خط الأساس إلى اليوم 56 في الوسط / الموضوع IOP ؛ كان الحد الأعلى لفاصل الثقة 95 ٪ ، وكان الاختبار على الوجهين لفرق العلاج بين ميرابيغرون 100 مجم والعلاج الوهمي 0.3 مم زئبق.

الفعالية السريرية والسلامة

تم تقييم فعالية Betmiga في ثلاث دراسات عشوائية ، مزدوجة التعمية ، مضبوطة بالغفل ، لمدة 12 أسبوعًا من دراسات المرحلة 3 لعلاج متلازمة فرط نشاط المثانة المرتبطة بأعراض الإلحاح والتردد مع سلس البول أو بدونه.بما في ذلك الإناث (72٪) و المرضى الذكور (28٪) بمتوسط عمر 59 سنة (الفئة العمرية: 18-95 سنة). يتألف مجتمع الدراسة من حوالي 48٪ من المرضى الذين لم يخضعوا سابقًا للعلاج بمضادات المسكارين وحوالي 52٪ من المرضى الذين عولجوا سابقًا بمضادات المسكارين. في إحدى الدراسات ، تلقى 495 مريضًا دواء تحكم فعال (تركيبة تولتيرودين ممتدة المفعول).

تتكون نقاط نهاية الفعالية الأولية المشتركة من: التغيير من خط الأساس في متوسط عدد نوبات السلس لمدة 24 ساعة في نهاية العلاج ؛ التغيير من خط الأساس إلى نهاية العلاج في متوسط عدد مرات التبول لكل 24 ساعة بناءً على يوميات التبول المكتملة على مدار 3 أيام. أظهر Mirabegron تحسينات ذات دلالة إحصائية مقابل العلاج الوهمي لكل من نقاط النهاية الأولية المشتركة وكذلك نقاط النهاية الثانوية (انظر الجدولين 1 و 2) .

الجدول 1: نقاط نهاية الفعالية الأولية المشتركة والثانوية المختارة في نهاية العلاج للدراسات الموحدة

معامل دراسات موحدة الوهمي ميرابيجرون 50 مجم متوسط عدد نوبات سلس البول لكل 24 ساعة (FAS-I) (نقطة نهاية أولية مشتركة) لا. 878 862 يعني قيمة خط الأساس 2,73 2,71 يعني التغيير من خط الأساس † -1,10 -1,49 متوسط الفرق من الدواء الوهمي † (95٪ CI) -- -0,40(-0,58, -0,21) ص -- متوسط عدد الفراغات لكل 24 ساعة (FAS) (نقطة نهاية أولية مشتركة) ن 1328 1324 يعني قيمة خط الأساس 11,58 11,70 يعني التغيير من خط الأساس † -1,20 -1,75 متوسط الفرق من الدواء الوهمي † (95٪ CI) -- -0,55(-0,75, -0,36) ص -- متوسط حجم التفريغ (مل) لكل تبول (FAS) (نقطة نهاية ثانوية) ن 1328 1322 يعني قيمة خط الأساس 159,2 159,0 يعني التغيير من خط الأساس † 9,4 21,4 متوسط الفرق من الدواء الوهمي † (95٪ CI) -- 11,9 ص -- مستوى متوسط من الإلحاح (FAS) (نقطة نهاية ثانوية) ن 1325 1323 يعني قيمة خط الأساس 2,39 2,42 يعني التغيير من خط الأساس † -0,15 -0,26 متوسط الفرق من الدواء الوهمي † (95٪ CI) -- -0,11(-0,16, -0,07) ص -- متوسط عدد نوبات سلس البول الإلحاحي لكل 24 ساعة (FAS-I) (نقطة نهاية ثانوية) ن 858 834 يعني قيمة خط الأساس 2,42 2,42 يعني التغيير من خط الأساس † -0,98 -1,38 متوسط الفرق من الدواء الوهمي † (95٪ CI) -- -0,40(-0,57, -0,23) ص -- متوسط عدد الحلقات من 3 أو 4 حالات ملحة على مدار 24 ساعة (FAS) (نقطة نهاية ثانوية) ن 1324 1320 يعني قيمة خط الأساس 5,61 5,80 يعني التغيير من خط الأساس † -1,29 -1,93 متوسط الفرق من الدواء الوهمي † (95٪ CI) -- -0,64(-0,89, -0,39) ص -- الرضا عن العلاج - مقياس النظير البصري (FAS) (نقطة نهاية ثانوية) ن 1195 1189 يعني قيمة خط الأساس 4,87 4,82 يعني التغيير من خط الأساس † 1,25 2,01 متوسط الفرق من الدواء الوهمي † (95٪ CI) -- 0,76

تكونت الدراسات الموحدة من دراسات 046 (الاتحاد الأوروبي / أستراليا) ، 047 (أمريكا الشمالية [NA]) و 074 (EU / NA).

المربعات الصغرى تعني تعديلها حسب خط الأساس والجنس والدراسة.

* أعلى إحصائيًا بشكل ملحوظ من العلاج الوهمي عند مستوى 0.05 دون تصحيح التعددية.

# إحصائيًا أعلى بكثير من العلاج الوهمي عند المستوى المصحح للتعددية 0.05.

FAS: مجموعة تحليل كاملة ، جميع المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من عقار الدراسة في حالة التعمية المزدوجة ومع قياس التبول في مذكرات خط الأساس ومذكرة زيارة واحدة على الأقل بعد خط الأساس مع قياس التبول.

FAS-I: مجموعة فرعية من FAS مع حلقة واحدة على الأقل من سلس البول في اليوميات عند خط الأساس.

CI: فترة الثقة

الجدول 2: نقاط نهاية الفعالية الأولية المشتركة والثانوية المختارة في نهاية العلاج للدراسات 046 و 047 و 074

معامل دراسة 046 دراسة 047 دراسة 074 الوهمي ميرابيجرون 50 مجم تولتيرودين ER 4 مجم الوهمي ميرابيجرون 50 مجم الوهمي ميرابيجرون 50 مجم متوسط عدد نوبات سلس البول لكل 24 ساعة (FAS-I) (نقطة نهاية أولية مشتركة) ن 291 293 300 325 312 262 257 يعني قيمة خط الأساس 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 يعني التغيير من خط الأساس † -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 95٪ فترة ثقة -- (-0,72, -0,09) (-0,42, 0.21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) ص -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# متوسط عدد الفراغات لكل 24 ساعة (FAS) (نقطة نهاية أولية مشتركة) ن 480 473 475 433 425 415 426 يعني قيمة خط الأساس 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 يعني التغيير من خط الأساس † -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 95٪ فترة ثقة -- (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) ص -- 0,11 -- 0,001# -- 0,015# متوسط حجم التفريغ (مل) لكل تبول (FAS) (نقطة نهاية ثانوية) ن 480 472 475 433 424 415 426 يعني قيمة خط الأساس 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 يعني التغيير من خط الأساس † 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 95٪ فترة ثقة -- -- -- ص -- -- 0,001# -- مستوى متوسط من الإلحاح (FAS) (نقطة نهاية ثانوية) ن 480 472 473 432 425 413 426 يعني قيمة خط الأساس 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 يعني التغيير من خط الأساس † -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 95٪ فترة ثقة -- (-0,17, -0,02) (-0,15, 0,01) -- (-0,18, -0,04) -- (-0,22, -0,06) ص -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- متوسط عدد نوبات سلس البول الإلحاحي لكل 24 ساعة (FAS-I) (نقطة نهاية ثانوية) ن 283 286 289 319 297 256 251 يعني قيمة خط الأساس 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 يعني التغيير من خط الأساس † -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 متوسط الفرق من الدواء الوهمي † (95٪ CI) -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 95٪ فترة ثقة -- (-0,65, -0,05) (-0,38, 0,23) -- (-0,72, -0,15) -- (-0,69, -0,08) ص -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡ متوسط عدد الحلقات من 3 أو 4 حالات ملحة على مدار 24 ساعة (FAS) (نقطة نهاية ثانوية) ن 479 470 472 432 424 413 426 يعني قيمة خط الأساس 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 يعني التغيير من خط الأساس † -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 95٪ فترة ثقة -- (-1,02, -0,18) (-0,84, -0,00) -- (-1,20, -0,30) -- (-1,01, -0,16) ص -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡ الرضا عن العلاج - مقياس النظير البصري (FAS) (نقطة نهاية ثانوية) ن 428 414 425 390 387 377 388 يعني قيمة خط الأساس 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 يعني التغيير من خط الأساس † 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 95٪ فترة ثقة -- -- -- ص -- 0,001* 0,008* -- --

† المربعات الصغرى تعني تعديلها وفقًا لخط الأساس والجنس والمنطقة الجغرافية.

* أعلى إحصائيًا بشكل ملحوظ من العلاج الوهمي عند مستوى 0.05 دون تصحيح التعددية.

# إحصائيًا أعلى بكثير من العلاج الوهمي عند المستوى المصحح للتعددية 0.05.

‡ من وجهة نظر إحصائية ، تفوق غير معنوي على الدواء الوهمي عند مستوى تصحيح تعدد تعدد 0.05.

FAS: مجموعة تحليل كاملة ، جميع المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من عقار الدراسة في يوميات مزدوجة التعمية والتبول في الأساس ومذكرة زيارة واحدة على الأقل بعد خط الأساس مع حساب التبول.

FAS-I: مجموعة فرعية من FAS مع حلقة واحدة على الأقل من سلس البول في اليوميات عند خط الأساس.

كان Betmiga 50 mg الذي تم إعطاؤه مرة واحدة يوميًا فعالًا عند الكشف الأول في الأسبوع 4 ، وتم الحفاظ على الفعالية طوال فترة العلاج التي استمرت 12 أسبوعًا. أظهرت دراسة مراقبة نشطة طويلة المدى معشاة أنه تم الحفاظ على الفعالية طوال فترة العلاج لمدة عام واحد.

التحسين الذاتي لمعايير جودة الحياة فيما يتعلق بالصحة

في المرحلة الثالثة 3 ، دراسات مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، لمدة 12 أسبوعًا ، أدى علاج أعراض OAB باستخدام mirabegron مرة واحدة يوميًا إلى تحسن كبير إحصائيًا مقابل العلاج الوهمي في معايير جودة الحياة التالية المتعلقة بالصحة: الرضا عن علاج ومضايقة الأعراض.

الفعالية في المرضى الذين خضعوا أو لم يخضعوا سابقًا للعلاجات المضادة للمسكارين لعلاج OAB

تم إثبات الفعالية في المرضى الذين يخضعون ولا يتلقون سابقًا العلاج المضاد للمسكارين لعلاج OAB. وقد ثبت أيضًا أن Mirabegron فعال في المرضى الذين توقفوا سابقًا عن العلاج بمضادات المسكارين لعلاج OAB بسبب عدم كفاية الفعالية (انظر الجدول) 3).

الجدول 3: نقاط نهاية الفعالية الأولية المشتركة للمرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج بمضادات المسكارين لعلاج OAB

معامل دراسات موحدة دراسة 046 الوهمي ميرابيجرون 50 مجم الوهمي ميرابيجرون 50 مجم تولتيرودين ER 4 مجم المرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج المضاد للمسكارين لعلاج OAB متوسط عدد نوبات سلس البول لكل 24 ساعة (FAS-I) لا. 518 506 167 164 160 يعني قيمة خط الأساس 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 يعني التغيير من خط الأساس † -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- -0,57 -- -0,48 -0,10 فاصل ثقة 95٪ -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) متوسط عدد مرات التبول لكل 24 ساعة (FAS) ن 704 688 238 240 231 يعني قيمة خط الأساس 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 يعني التغيير من خط الأساس † -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- -0,74 -- -0,68 -0,20 فاصل ثقة 95٪ -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) المرضى الذين خضعوا سابقًا للعلاج بمضادات المسكارين لعلاج OAB الذين توقفوا عن العلاج بسبب عدم كفاية الفعالية متوسط عدد نوبات سلس البول لكل 24 ساعة (FAS-I) ن 336 335 112 105 102 يعني قيمة خط الأساس 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 يعني التغيير من خط الأساس † -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- -0,70 -- -0,76 -0,06 فاصل ثقة 95٪ -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) متوسط عدد مرات التبول لكل 24 ساعة (FAS) ن 466 464 155 160 155 يعني قيمة خط الأساس 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 يعني التغيير من خط الأساس † -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 يعني الفرق من الدواء الوهمي † -- -0,67 -- -0,59 -0,08 فاصل ثقة 95٪ -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

تكونت الدراسات الموحدة من دراسات 046 (الاتحاد الأوروبي / أستراليا) ، 047 (أمريكا الشمالية [NA]) و 074 (EU / NA).

† المربعات الصغرى تعني تعديلها لخط الأساس والجنس والدراسة والمجموعة الفرعية والمجموعة الفرعية للتفاعل العلاجي للدراسات المجمعة وتعني المربعات الصغرى المصححة لخط الأساس والجنس والمنطقة الجغرافية والمجموعة الفرعية والمجموعة الفرعية للتفاعل العلاجي للدراسة 046.

FAS-I: مجموعة فرعية من FAS مع حلقة واحدة على الأقل من سلس البول في اليوميات عند خط الأساس.

سكان الأطفال

أجلت وكالة الأدوية الأوروبية التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع Betmiga في مجموعة فرعية واحدة أو أكثر من الأطفال في مؤشرات "علاج متلازمة فرط نشاط المثانة مجهول السبب" و "علاج فرط نشاط النافص العصبي" (انظر القسم 4.2 للاطلاع على معلومات عن استخدام الأطفال).

05.2 خصائص حركية الدواء

استيعاب

بعد تناوله عن طريق الفم لدى متطوعين أصحاء ، يتم امتصاص ميرابيغرون لتصل إلى ذروة تركيزات البلازما (Cmax) بين 3 و 4 ساعات. زاد التوافر البيولوجي المطلق من 29٪ بجرعة 25 مجم إلى 35٪ بجرعة 50 مجم. زاد متوسط Cmax والجامعة الأمريكية بأكثر من الجرعة بشكل متناسب على مدى الجرعة. في إجمالي السكان من الذكور والإناث ، أدت الزيادة بمقدار ضعفين في جرعة mirabegron ، من 50 مجم إلى 100 مجم ، إلى زيادة Cmax و AUCtau بحوالي 2.9 و 2.6 ضعفًا ، على التوالي ، في حين أن زيادة جرعة ميرابيغرون بمقدار 4 أضعاف ، من 50 مجم إلى 200 مجم ، أدت إلى زيادة في Cmax و AUCtau بحوالي 8.4 و 6.5 مرة. التركيزات في حالة مستقرة يتم تحقيقها في غضون 7 أيام من تناول ميرابيغرون مرة واحدة يوميًا. بعد الجرعات مرة واحدة يوميًا ، يكون تعرض البلازما لـ mirabegron في حالة ثابتة تقريبًا ضعف ما لوحظ بعد تناول جرعة واحدة.

تأثير الغذاء على الامتصاص

أدت الإدارة المشتركة لقرص 50 مجم ووجبة غنية بالدهون إلى تقليل mirabegron Cmax و AUC بنسبة 45 ٪ و 17 ٪ على التوالي. نتج عن الوجبة قليلة الدسم انخفاض في mirabegron Cmax و AUC بنسبة 75 ٪ و 51٪ على التوالي. في دراسات المرحلة 3 ، تم إعطاء ميرابيغرون مع الطعام أو بدونه ، مما يثبت أنه آمن وفعال. لذلك يمكن تناول Mirabegron مع أو بدون طعام بالجرعة الموصى بها.

توزيع

يتم توزيع Mirabegron على نطاق واسع. حجم التوزيع في حالة مستقرة (Vss) ما يقرب من 1670 L. يرتبط Mirabegron (حوالي 71 ٪) ببروتينات البلازما البشرية ويظهر تقاربًا معتدلًا "للألبومين وبروتين سكري حمض alpha-1. يتم توزيع Mirabegron في كرات الدم الحمراء. التراكيز. كرات الدم الحمراء في المختبر من 14C-mirabegron كانت أعلى مرتين تقريبًا من تلك الموجودة في البلازما.

الإستقلاب

يتم استقلاب Mirabegron من خلال مسارات متعددة تتضمن إزالة الألكلة والأكسدة والغلوكورونيد (المباشر) والتحلل المائي للأميد. Mirabegron هو المكون الرئيسي المتداول بعد إعطاء جرعة واحدة من 14C-mirabegron. لوحظ وجود مستقلبين رئيسيين في البلازما البشرية ؛ كلاهما عبارة عن جلوكورونيدات في المرحلة الثانية يمثلان 16٪ و 11٪ على التوالي من إجمالي التعرض. هذه المستقلبات ليست نشطة دوائيا.

بناء على الدراسات في المختبر، يبدو أن ميرابيغرون لا يثبط عملية التمثيل الغذائي للمنتجات الطبية التي تدار بشكل مشترك بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450: CYP1A2 ، CYP2B6 ، CYP2C8 ، CYP2C9 ، CYP2C19 و CYP2E1 لأن Mirabegron لا يثبط نشاط هذه الإنزيمات غير القابلة للتحلل. ليس من المتوقع أن يسبب تثبيطًا مهمًا سريريًا لناقلات الأدوية بوساطة OCT.

على الرغم من أن الدراسات في المختبر تشير إلى دور لـ CYP2D6 و CYP3A4 في التمثيل الغذائي المؤكسد لـ mirabegron ، النتائج في الجسم الحي تشير الدراسات إلى أن هذه الإنزيمات المتشابهة تلعب دورًا محدودًا في التخلص الشامل في المختبر و خارج الجسم الحي أظهر تورط butyrylcholinesterase و UGT وربما نازعة هيدروجين الكحول (ADH) في استقلاب mirabegron ، بالإضافة إلى CYP3A4 و CYP2D6.

تعدد الأشكال CYP2D6

في الأشخاص الأصحاء الذين يعانون من ضعف وراثي في التمثيل الغذائي لركائز CYP2D6 (المستخدمة كبديل لتثبيط CYP2D6) ، كان متوسط Cmax و AUCinf لجرعة 160 مجم من تركيبة mirabegron IR أعلى بنسبة 14٪ و 19٪ من المستقلبات القوية ، مما يشير إلى أن تعدد الأشكال الوراثي CYP2D6 له تأثير ضئيل على متوسط تعرض البلازما لميرابيغرون.تفاعل ميرابيغرون مع مثبط CYP2D6 معروف غير متوقع ولم يتم دراسته. لا يلزم تعديل جرعة الميرابيغرون عند تناوله مع مثبطات CYP2D6 أو في المرضى الذين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي لـ CYP2D6.

إزالة

إجمالي تخليص الجسم (CLtot) من البلازما حوالي 57 لتر / ساعة. يبلغ عمر النصف النهائي للتخلص (t½) حوالي 50 ساعة ، ويبلغ التصفية الكلوية (CLR) حوالي 13 لتر / ساعة ، وهو ما يعادل 25 ٪ تقريبًا من CLtot. يحدث التخلص الكلوي من mirabegron بشكل رئيسي من خلال الإفراز الأنبوبي النشط جنبًا إلى جنب مع الترشيح الكبيبي. يعتمد الإخراج البولي لميرابيغرون غير المتغير على الجرعة ويتراوح من حوالي 6.0٪ بعد جرعة يومية من 25 مجم إلى 12.2٪ بعد جرعة يومية من 100 مجم. بعد إعطاء 160 مجم من 14C-mirabegron في متطوعين أصحاء ، ما يقرب من 55٪ من تمت استعادة المبرد الإشعاعي في البول و 34٪ في البراز. شكلت Mirabegron دون تغيير ما يقرب من 45 ٪ من النشاط الإشعاعي البولي ، مما يشير إلى وجود المستقلبات. شكلت Mirabegron دون تغيير غالبية النشاط الإشعاعي البرازي.

سن

كانت Cmax و AUC من mirabegron ومستقلباتها بعد الجرعات المتعددة عن طريق الفم لدى المتطوعين المسنين (الذين تتراوح أعمارهم بين 65 عامًا) مماثلة لتلك الخاصة بالمتطوعين الأصغر سنًا (الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 45 عامًا).

الجنس

Cmax والجامعة الأمريكية بالقاهرة أعلى بنسبة 40-50٪ تقريبًا في الإناث منها عند الذكور ، على التوالي ، وتعزى الاختلافات في Cmax و AUC حسب الجنس إلى الاختلافات في وزن الجسم والتوافر البيولوجي.

العنصر

لا تتأثر الحرائك الدوائية للميرابيغرون بالعرق.

القصور الكلوي

بعد إعطاء جرعة واحدة 100 ملغ من Betmiga في المتطوعين الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف (eGFR 60 إلى 89 مل / دقيقة / 1.73 م 2 كما هو مقدر في دراسة تعديل النظام الغذائي في أمراض الكلى (MDRD)) ، متوسط Cmax و AUC من mirabegron نكون

بنسبة 6٪ و 31٪ على التوالي مقارنة بالمتطوعين ذوي وظائف الكلى الطبيعية. في المتطوعين الذين يعانون من ضعف كلوي معتدل (eGFR-MDRD 30 إلى 59 مل / دقيقة / 1.73 م 2) ، زاد Cmax و AUC بنسبة 23٪ و 66٪ على التوالي. في المتطوعين المصابين بضعف كلوي حاد (eGFR-MDRD 15 إلى 29 مل / دقيقة / 1.73 م 2) ، كان متوسط Cmax و AUC أعلى بنسبة 92 ٪ و 118 ٪ على التوالي. لم يتم دراسة Mirabegron في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة (GFR 2 أو المرضى الذين يحتاجون إلى غسيل الكلى).

اختلال كبدي

بعد إعطاء جرعة واحدة 100 ملغ من Betmiga في المتطوعين الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف (Child-Pugh Class A) ، زاد متوسط Cmax و AUC لـ mirabegron بنسبة 9 ٪ و 19 ٪ على التوالي ، مقارنة بالمتطوعين ذوي الوظائف الكبدية الطبيعية لدى المتطوعين مع اختلال كبدي معتدل (Child-Pugh Class B) ، كان متوسط Cmax و AUC أعلى بنسبة 175 ٪ و 65 ٪ على التوالي. لم يتم دراسة Mirabegron في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (Child-Pugh Class C).

05.3 بيانات السلامة قبل السريرية

حددت الدراسات قبل السريرية أعضاء مستهدفة سمية متوافقة مع الملاحظات السريرية. في الفئران ، لوحظت زيادات عابرة في إنزيمات الكبد وتغيرات في خلايا الكبد (نخر وتقليل جزيئات الجليكوجين). لوحظ زيادة في معدل ضربات القلب في الفئران وكذلك الأرانب والكلاب والقرود. لم تكشف دراسات السمية الجينية والسرطنة عن وجود سمية جينية أو مسببة للسرطان في الجسم الحي.

في الجرعات شبه المميتة (19 مرة من الجرعة البشرية المكافئة القصوى الموصى بها ، أقصى جرعة موصى بها من قبل الإنسان MHRD) ، لم يلاحظ أي ضعف في الخصوبة. تضخم القلب) عند التعرض الجهازي 36 مرة أعلى من تلك التي لوحظت في MHRD. علاوة على ذلك ، تشوهات الرئة (عدم وجود الملحق تمت ملاحظة شحمة الرئة) وزيادة خسائر الانغراس في الأرانب عند التعرض الجهازي 14 مرة أعلى من "MHRD" ، بينما لوحظت التأثيرات العكسية على التعظم (الضلوع المتموجة ، التعظم المتأخر ، انخفاض عدد القطع المتحجرة في القص ، المشط أو المشط) في الجرذ عند تعرض جهازي أعلى بـ 22 مرة مما هو عليه في MHRD. تم الكشف عن سمية الجنين عند الجرعات المرتبطة بسمية الأم. تبين أن التشوهات القلبية الوعائية التي لوحظت في الأرانب يتم توسطها عن طريق تنشيط مستقبلات بيتا 1 الأدرينالية.

أظهرت دراسات الحرائك الدوائية مع ميرابيغرون الموسومة إشعاعيًا أن المركب الأم و / أو مستقلباته يتم إفرازه في حليب الفئران بمستويات تقارب 1.7 مرة من مستويات البلازما بعد 4 ساعات من الجرعة (انظر القسم 4.6).