السيتوكروم P450

الآن نحن نعتبر عائلة من الإنزيمات التي تشكل جزءًا من تفاعلات التفعيل (المرحلة الأولى). عائلة الإنزيم هذه هي عائلة السيتوكروم P450 monooxygenases (والمختصرة إلى CYP أو P450). السيتوكروم هو "بروتين هيموبروتين مثل الهيموجلوبين" لأنه يحتوي على مجموعة -EME. وتتمثل مهمتها في إدخال الأكسجين في جزيء الدواء ، مما يجعله أكثر قطبية.

لماذا يسمى هذا البروتين الهيموبروتين السيتوكروم P450؟ هذا البروتين الدموي ، عندما يرتبط بأول أكسيد الكربون (CO) ويوضع في مقياس الطيف الضوئي ، يكون له ذروة امتصاص تبلغ 450 نانومتر. ومن هنا اشتق اسم P450 من الامتصاص الذي يقدم السيتوكروم المرتبط بأول أكسيد الكربون.
لا يوجد سيتوكروم P450 واحد فقط ، ولكن هناك إنزيمات متوازنة أخرى تنتمي إلى هذه العائلة الفائقة. هذه الإنزيمات المتشابهة هي CYP 1A2 ، 2A6 ، 2B6 ، 2C8 ، 2C9 ، 2C19 ، 2D6 ، 2E1 ، 3A4 ، 3A5 ، 4A11 و 7. التمثيل الغذائي الكبدي للأدوية والمواد الغريبة الحيوية. بدون هذه الإنزيمات ، فإن أجسامنا غير قادرة على استقلاب المواد الداخلية أو الخارجية. لا تعمل هذه monooxygenases بمفردها ، لكنها تحتاج إلى مساهمة NADPH (فهي توفر طاقة مختزلة) ، كما أنها تحتاج إلى إنزيم آخر يسمى NADPH-reductase وبالطبع يحتاجون إلى الأكسجين.

كيف تعمل هذه الدورة؟

بادئ ذي بدء ، نحن على غشاء الشبكة الإندوبلازمية لأننا على المستوى الميكروسومي. يوجد على الغشاء c "وجود السيتوكروم P450 وبجانب هذا البروتين الدموي" يوجد إنزيم NADPH-reductase. النسبة هي 1:10 بين السيتوكروم و NADPH-reductase. يستخدم هذان الإنزيمان الأكسجين الجزيئي لإدخال الأكسجين إلى الجزيء وفي نفس الوقت التخلص من جزيء الماء.

دعنا نحلل الدورة خطوة بخطوة.

يرتبط جزيء البداية (RH) في الخطوة الأولى بـ Cyt P450 وفي ظروف الخمول ضمن مجموعة -EME يكون الحديد في شكل 3+ المؤكسد. يكتسب جزيء RH-CytP450 في الخطوة الثانية إلكترونًا يتم توفيره بواسطة ملامسة بروتين الفلافوبروتين ، الذي ينتقل من الشكل المختزل إلى الشكل المؤكسد ، لأن NADPH يفقد الهيدروجين ويصبح NADP +. في هذه المرحلة ، لم يعد الحديد داخل مجموعة -EME في الشكل 3+ ولكنه في الشكل 2 + منذ أن اكتسب الجزيء إلكترونًا. في الخطوة الثالثة ، يكون c "هو" التفاعل مع الأكسجين الجزيئي ومع إلكترون آخر ، والذي يتم توفيره بواسطة "اختزال" آخر ؛ سيتشكل معقد غير مستقر للغاية مع وجود الأكسجين داخل جزيء الدواء. في هذه المرحلة ، يوجد شكل كيميائي غير مستقر غني بالطاقة يحتاج إلى الانقسام لتمريره إلى أشكال أكثر استقرارًا. يتحلل P450 وينشأ مع الحديد 3+ ، ويتم إطلاق جزيء الماء. أخيرًا ، يتم تحرير جزيء البداية الخاص بنا مع مجموعة الهيدروكسيل المرفقة (RH-OH) ، وبالتالي أكثر قطبية ، ومن ناحية أخرى Cyt P450 مع الحديد 3+. لكي يحدث تفاعل الأكسدة في هذه الدورة يجب أن يكون هناك إغلاق التعاون بين السيتوكروم P450 واختزال السيتوكروم NADPH.

هذه الفصيلة الفائقة من السيتوكرومات هي جزء من الإنزيمات الميكروسومية ، لذلك يمكن أن تكون ناقصة النشاط أو مفرطة النشاط. في حالة فرط النشاط ، يكتسب الكبد وزنًا ، نظرًا للنشاط الأكبر لهذه الإنزيمات ، مما يؤدي أيضًا إلى تكاثر الشبكة الإندوبلازمية.علاوة على ذلك ، أثناء التحريض الأنزيمي ، هناك زيادة في النسخ وترجمة البروتين ، وفي حالة قمع النشاط الأنزيمي ، يكون لدينا انخفاض في فعالية التمثيل الغذائي للدواء ، والعكس بالعكس يحدث مع الحث.

إن تركيز السيتوكروم P450 ، وكمية الاختزال وألفة الدواء لـ Cyt P450 هي خصائص يمكن أن تغير معدل التحول الأحيائي ، وبالتالي يمكن أن تحفز أو تثبط النشاط الأنزيمي مع التأثير اللاحق على معدل التمثيل الغذائي ومدة وفعالية الدواء ..

يكون التثبيط الأنزيمي أقل شيوعًا ، على الرغم من أن بعض الأدوية قد تثبط النشاط الأنزيمي للجهاز الميكروسومي الكبدي. ينتج عن تثبيط الإنزيم تباطؤ في عملية التمثيل الغذائي ، مما ينتج عنه زيادة في مستويات البلازما للدواء الأم ، وفي النهاية زيادة في حدوث السمية. لوحظ أن النشاط القمعي هو عملية عكس تحريض الإنزيم ويمكن أن ينتج عنها تأثيرات سامة (تأثيرات سامة للكبد بشكل رئيسي). الآثار سامة لأن الدواء لا يتم استقلابه وإزالته بسرعة من الكائن الحي ، وبالتالي يبقى في الدورة الدموية لفترة طويلة.