سبب الحثل العضلي الدوشيني هو طفرة في الترميز الجيني للديستروفين ، وهو بروتين ضروري لصحة وعمل العضلات.
يبدأ الحثل العضلي الدوشيني في الظهور في السنوات الأولى من العمر ، مما يؤثر على نشاط العضلات الرئيسية للأطراف ؛ من هذه اللحظة فصاعدًا ، تتدهور حالة المرضى ببطء ولكن بشكل تدريجي: أثناء الطفولة ، يجبرهم على الكرسي المتحرك ، بين فترة المراهقة وبداية البلوغ ، يتسبب في أول مشاكل في القلب والجهاز التنفسي ، وسيكون تطورها هو السبب الأكثر شيوعًا للوفاة حتى سن الثلاثين.
لسوء الحظ ، لا يوجد حتى الآن علاج للحثل العضلي الدوشيني. ومع ذلك ، يمكن للمرضى الاعتماد على علاجات مختلفة للأعراض ، قادرة على تخفيف الأعراض وإطالة العمر المتوقع.
تذكير موجز بعلم الوراثة
ما هو الحمض النووي؟
داخل نواة الخلية ، الحمض النووي هو الجزيء البيولوجي الذي يحتوي على جميع المعلومات اللازمة للتطور الصحيح وعمل خلايا الكائنات الحية الموجودة فيها.
ما هي الكروموسومات؟
الكروموسومات هي الوحدات الهيكلية التي يتم فيها تنظيم الحمض النووي.
تحتوي كل خلية للإنسان السليم على 22 زوجًا من الكروموسومات الجسدية (أو غير الجنسية) وزوج واحد من الكروموسومات الجنسية (وهما X و Y ، عند الرجال ، واثنان Xs ، عند النساء).
كروموسوم واحد من كل زوج من 23 من الأم ، والآخر من الأب.
ما هي الجينات؟
الجينات عبارة عن امتدادات قصيرة (أو سلاسل) من الحمض النووي ذات أهمية بيولوجية أساسية: منها ، في الواقع ، تشتق الجزيئات الأساسية للحياة: البروتينات.
لكل جين نسختان ، تسمى الأليلات ، والتي تنتمي ، واحدة ، إلى كروموسوم الأم والأخرى إلى كروموسوم الأب.
ما هي الطفرة الجينية؟
إنه "تغيير في تسلسل الحمض النووي الذي يشكل الجين.
بسبب هذا التغيير ، يكون البروتين الناتج إما معيبًا أو غائبًا تمامًا ؛ في كلتا الحالتين ، يمكن أن تكون التأثيرات ضارة لكل من حياة الخلية التي تحدث فيها الطفرة وحياة الكائن الحي ككل.
الحثل العضلي الدوشيني: ما هي العضلات التي تؤثر عليه؟
يؤثر الحثل العضلي الدوشيني أولاً على العضلات الإرادية للأطراف السفلية والعلوية التي لها علاقة ما بالجذع. الأهداف النموذجية لهذا المرض هي: عضلات الفخذ ، العضلة القطنية والأرداف ، فيما يتعلق بالأطراف السفلية ، والدالية ، والصدرية ، وتحت الكتف ، فيما يتعلق بالأطراف العلوية.
في مرحلة لاحقة ، يمتد DMD إلى عضلات التنفس وعضلة القلب ، على الرغم من أنها ليست عضلات إرادية تمامًا.
وتجدر الإشارة إلى أن أول عضلات تعاني من الحثل العضلي الدوشيني هي عضلات الأطراف السفلية.
علم الأوبئة: ما مدى شيوع الحثل العضلي الدوشيني؟
بالنسبة للآليات الجينية التي ستتم مناقشتها لاحقًا ، يؤثر ضمور دوشين العضلي بشكل رئيسي على الذكور ونادرًا ما يصيب الإناث.
وفقًا للبيانات الوبائية ، يولد واحد من كل 3500-6000 ذكر مصابًا بمرض ضمور العضلات.
هناك أشكال مختلفة من الحثل العضلي. من بين هؤلاء ، فإن Duchenne هو الأكثر شيوعًا.
هل كنت تعلم هذا ...
في إيطاليا ، سيكون هناك حوالي 2000 شخص يعانون من الحثل العضلي الدوشيني.
لمزيد من المعلومات: أنواع الحثل العضلي .تؤدي الطفرة المسؤولة عن DMD إلى الغياب التام للديستروفين.
ديستروفين
الديستروفين هو بروتين موجود في الخلايا المكونة للألياف العضلية. يؤدي وظائف مختلفة ، على وجه الخصوص:
- إنه يربط غشاء الألياف العضلية ، المسمى غمد الليف العضلي ، بغشاء الخلية والمصفوفة خارج الخلية.
- ينظم حركات أيون الكالسيوم داخل الخلية (ملحوظة: الكالسيوم مسؤول عن تقلص العضلات).
لذلك ، في حالة عدم وجود ديستروفين ، تفشل هذه العمليات وتخضع الخلية العضلية لضغط مؤكسد قاتل.
الحثل العضلي الدوشيني: التسبب
لغياب الديستروفين عواقب مختلفة:
- يحدث اختراق مفرط لأيون الكالسيوم في غمد الليف العضلي ، مما يؤدي إلى دخول مفرط للماء في الميتوكوندريا في الخلايا العضلية (الخلايا العضلية) ، والتي "تنفجر".
- تصبح أغشية البلازما في الخلايا العضلية هشة وتنكسر بسهولة.
هشاشة الأغشية هذه ، المرتبطة بفقدان الميتوكوندريا ، تؤدي إلى نخر الخلية. - الأحداث الموصوفة أعلاه لها وقت أسرع بالتأكيد من الآليات الخلوية المسؤولة عن إصلاح واستبدال الخلايا العضلية المعرضة للخطر. هذا يؤدي حتما إلى تدهور تدريجي للوضع.
- استبدال الخلايا العضلية الميتة هو نسيج ضام (أو ليفي) وخلايا دهنية. يتم إبراز هذه العملية من خلال التوسيع الظاهر الوحيد لبعض العضلات ، وهو تضخم يعرفه الخبراء بمصطلح تضخم كاذب.
الحثل العضلي الدوشيني: علم الوراثة
الحثل العضلي الدوشيني هو مرض يتبع نمط وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم X:
- مرتبط بالكروموسوم X. هذا يعني أن المرض يعتمد على طفرة الجين الموجود على الكروموسوم الجنسي X ؛
- الصفة الوراثية النادرة هذا يعني أن كلا أليلات الجين المسؤول يجب أن تتحور حتى يظهر علم الأمراض.
يؤثر DMD بشكل أساسي على الجنس الذكري لسبب وراثي محدد للغاية: لدى الرجل كروموسوم X واحد فقط (الآخر هو كروموسوم Y) ، وبالتالي فإن طفرة الجين الموجود فيه تحرم الكائن الحي بأكمله من البروتين المشفر. الجين ؛ من ناحية أخرى ، تمتلك المرأة اثنين من الكروموسومات X ، وفي حالة وجود أمراض وراثية ذات وراثة متنحية ، فإن طفرة واحدة منهم فقط لا تكفي لتحديد علم الأمراض (الكروموسوم السليم يعوض عن أوجه القصور في تحور واحد).
بالنسبة للمرأة التي تعاني من الحثل العضلي الدوشيني ، يجب أن يتم تحور الكروموسومات X في جين الديستروفين: هذه حالة نادرة ، ولكنها ليست مستحيلة ، تُرى في حوالي واحدة من كل 50000 امرأة.
في الواقع ، تجدر الإشارة إلى أنه ، لسلسلة من الأسباب الجينية المعقدة ، غير المفصلة هنا ، يمكن أن يحدث أيضًا في بعض النساء مع كروموسوم X واحد متحور.
الحثل العضلي الدوشيني: الوراثة والانتقال
يمكن أن يكون الحثل العضلي الدوشيني مرضًا وراثيًا ؛ المرض الوراثي هو حالة ناتجة عن طفرات ينتقل من أحد الوالدين (أو حتى كليهما).
في معظم الحالات ، يتم تحفيز ضمور العضالت - دوشن الوراثي عن طريق "لقاء بين رجل سليم وامرأة حاملة للمرض. طفرة في الجين المشفر للديستروفين.
في مثل هذه الحالة ، يمكن أن يمرض الأطفال الذكور فقط ؛ من ناحية أخرى ، يمكن أن تكون البنات فقط حاملين للمرض بصحة جيدة.
كل هذا يحدث للسبب الموضح أعلاه والمتعلق بالعدد المختلف للكروموسومات X الموجودة في الجنسين.
فيما يلي المزيد من التفاصيل عما يمكن أن يحدث عندما يحمل رجل سليم وامرأة سليمة مصابة بضمور العضالت - دوشن طفل:
- ال الأبناء لديهم فرصة بنسبة 50٪ في أن يكونوا مرضى أو يتمتعون بصحة جيدة. إنهم مرضى إذا ورثوا كروموسوم X المتحول من أمهم ، بينما يكونون بصحة جيدة إذا ورثوا الكروموسوم X دون طفرات من أمهم.
- ال بنات لديك فرصة بنسبة 50٪ في أن تكون بصحة جيدة أو حامل للمرض. إنهم يتمتعون بصحة جيدة إذا ورثوا كروموسوم X الصحي من الأم ، بينما هم حاملون أصحاء إذا تلقوا X المتحول من الأم.
كما يمكن رؤيته ، في الحالة قيد الفحص ، مع الأبناء والبنات على حد سواء ، تلعب الأم دائمًا دورًا رئيسيًا.
وتجدر الإشارة إلى أن الحثل العضلي الدوشيني الوراثي يمكن أن يكون أيضًا نتيجة لقاء بين رجل مريض وامرأة سليمة تحمل المرض.
في هذا الظرف الفردي ، يظل لدى الأطفال الذكور فرصة بنسبة 50٪ في أن يكونوا أصحاء أو مرضى (للأسباب نفسها كما في الحالة السابقة) ، بينما يمكن أن تكون البنات حاملات للمرض أو مريضات بصحة جيدة (مع الأخذ في الاعتبار ذلك من الأب والبنات يرثن دائمًا X المتحول ، ويمرضن إذا حصلن أيضًا على كروموسوم X المتحور للأم).
مقارنة بالحالة الأولى التي تم تحليلها ، فإن هذا الوضع الثاني نادر للغاية ، والدليل على ذلك أن امرأة واحدة من بين كل 50000 ولدت مع DMA.
اكتسب Duchenne Muscular Dystrophy
على الرغم من ندرته الشديدة ، يمكن أن يكون الحثل العضلي الدوشيني حالة تطورت بعد فترة وجيزة من الحمل ، أثناء التطور الجنيني ، نتيجة لطفرة عفوية.
في هذه الحالة ، نتحدث عن الحثل العضلي الدوشيني المكتسب.
في الأشكال المكتسبة من DMD ، يكون الوالدان بصحة جيدة والحدث الطفري لا يمكن السيطرة عليه تمامًا.
والجري بعد ذلك ، يكافح أيضًا لتحريك ذراعيه ورقبته.
بين فترة المراهقة وبداية البلوغ ، يتطور الضعف بشكل أكبر ويؤثر على جميع العضلات تقريبًا ، بما في ذلك العضلات اللاإرادية المسؤولة عن التنفس وعضلة القلب.
وتجدر الإشارة إلى أنه خلال مسار المرض ، يعاني بعض المرضى أيضًا من عيوب معرفية واضطرابات سلوكية.
لمزيد من المعلومات: أعراض الضمور العضلي الدوشينيالحثل العضلي الدوشيني: الأعراض الحركية
المظاهر الحركية المميزة للحثل العضلي الدوشيني هي:
- تأخير الخطوات الأولى (ملحوظة: يمكن أن يحدث أيضًا عند الأطفال الأصحاء) ؛
- صعوبة المشي والجري والقفز وصعود السلالم بسبب ضعف عضلات الأطراف السفلية.
- المشي يتأرجح ، مثل مشية "الإوزة" (مشية الهز أو الإمالة) ؛
- ضعف عضلات الأطراف العلوية والرقبة.
- صعوبة النهوض من الأرض. "يتسلق" المريض على نفسه داعمًا أطرافه العلوية وركبتيه (علامة جاور) ؛
- تضخم العجول ، نتيجة لظاهرة سبق ذكرها تُعرف باسم تضخم العجول الكاذب ؛
- الجنف القطني وفرط التنسج بسبب ضعف عضلات الورك المثنية ؛
- تقلصات ناتجة عن عدم الحركة لفترات طويلة ، تليها اضطرابات المفاصل.
بين نهاية الطفولة وبداية سن البلوغ ، فإن الصعوبات الحركية التي تؤثر على الأطراف السفلية هي مثل إجبار المريض على استخدام كرسي متحرك.
عادة ، بحلول سن 21 ، يصاب المصاب بضمور العضلات والرقبة بالشلل من الرقبة إلى أسفل.
الحثل العضلي الدوشيني: الأعراض الإدراكية
كما هو متوقع ، يعاني بعض مرضى DMD من قصور معرفي واضطرابات سلوكية بمرور الوقت.
تشمل هذه الحالات ، على سبيل المثال ، عسر القراءة ، واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه (اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط) وعجز الذاكرة قصير المدى.
الحثل العضلي الدوشيني: المضاعفات
يبدأ الحثل العضلي الدوشيني عادةً في مرحلة المراهقة أو المراهقة المتأخرة ، ويمتد إلى عضلات القلب (عضلة القلب) ، مما يؤدي إلى شكل من أشكال اعتلال عضلة القلب التوسعي.
بعد ذلك ، يشمل المرض أيضًا عضلات التنفس اللاإرادية (الحجاب الحاجز والعضلات الوربية) والعضلات المسؤولة عن المضغ ؛ هذا الأمر الذي يزداد سوءًا ، في البداية ، يؤدي فقط إلى الإصابة بعدوى الجهاز التنفسي (مثل الالتهاب الرئوي) ، ثم يتسبب لاحقًا في فشل الجهاز التنفسي.
وتجدر الإشارة إلى أنه في غضون ذلك ، تظهر أيضًا هشاشة العظام (بسبب الجمود القسري) ومشاكل الجهاز الهضمي (الإمساك) المرتبطة بفقدان وظيفة العضلات الملساء للأمعاء.
يتطور اعتلال عضلة القلب ومشاكل الجهاز التنفسي إلى درجة الوفاة: عادة ، في الواقع ، تحدث الوفاة عند مرضى الحثل العضلي الدوشيني من مضاعفات القلب والجهاز التنفسي.
يبلغ عمر الوفاة بالنسبة لمعظم المرضى حوالي 30 عامًا.
(الفحص البدني) ؛قياس الكرياتين كيناز
يحتوي الدم على إنزيم ، كرياتين كيناز (CK أو CPK).
تم العثور على المرضى الذين يعانون من DMD لديهم جرعات عالية جدا من الكرياتين كيناز ، 10 إلى 100 مرة أعلى من المعتاد.
يعتبر قياس مستويات كيناز الكرياتين في الدم مفيدًا في تحديد حالة غير طبيعية تؤثر على العضلات ، ولكنه ليس محددًا للغاية: بالإضافة إلى DMD ، في الواقع ، هناك العديد من الحالات الأخرى التي تسبب زيادة كبيرة في CK.
خزعة العضلات
عادة ما تكون خزعة العضلات هي الخطوة التالية بعد اختبار الكرياتين كيناز. في الواقع ، يسمح تحليل عينة من الأنسجة العضلية بدراسة الخلايا التي تتكون منها ، وتقييم حالة ألياف العضلات وتحديد مستويات الديستروفين.
تتضمن إزالة قطعة من العضلات عملية جراحية صغيرة تحت تأثير التخدير الموضعي.
خزعة العضلات لدى مريض ضمور العضلات: نتائج التحاليل
- الغياب التام للديستروفين (المستويات المنخفضة تميز أشكالًا أخرى من الحثل العضلي).
- وجود الأنسجة الدهنية الليفية ، بدلاً من العضلات (علامة على تضخم كاذب).
- تتدهور ألياف العضلات.
التخطيط الكهربي للعضلات
تخطيط كهربية العضل هو إجراء تشخيصي يهدف إلى تقييم صحة العضلات والأعصاب المحيطية التي تتحكم في نشاطها.
استنادًا إلى استخدام الأقطاب الكهربائية وأقطاب الإبر وأداة تسمى مخطط كهربية العضل ، يتيح لنا هذا الاختبار تحليل نشاط العضلات استجابةً للمنبهات العصبية.
في الأشخاص المصابين بالحثل العضلي الدوشيني ، يُظهر تخطيط كهربية العضل أن العضلات لا تستجيب للنبضات العصبية كما هو الحال في الظروف العادية.
يساعد تخطيط كهربية العضل في تشخيص ضمور العضلات لأنه يميز الأمراض الناتجة عن اختلال وظائف العضلات (مثل الحثل العضلي) من الأمراض ذات الأصل العصبي التي لها تداعيات على العضلات (مثل أمراض الخلايا العصبية الحركية).
الاختبار الجيني
يسمح التحليل الجيني للمظهر الكروموسومي للفرد بتحديد أي طفرات جينية تؤثر على الكروموسومات.
عادةً ما يكون الاختبار الجيني للمظهر الكروموسومي هو الفحص التشخيصي الذي يؤكد وجود أو عدم وجود الحثل العضلي الدوشيني.
يمكن إجراء التقييم الجيني ليس فقط في مرحلة ما بعد الولادة (بعد الولادة) ، ولكن أيضًا قبل الولادة (ما قبل الولادة).
بالنسبة لفحص ما بعد الولادة ، تكون عينة الدم والتحليل اللاحق لعينة الدم كافية ؛ من ناحية أخرى ، هناك احتمالان لإجراء اختبار ما قبل الولادة: الحمض النووي للجنين (الذي يحتوي على هامش خطأ صغير) وتحليل عينة من السائل الأمنيوسي المأخوذة من خلال بزل السلى أو CVS (خطر ضئيل للإجهاض).
العلاج الطبيعي والنشاط الحركي ومساعدات تقويم العظام
العلاج الطبيعي والنشاط الحركي المنتظم ضروريان لإبطاء ضمور العضلات وضعفها.
إن تشجيع المريض على التحرك ، من الواضح قدر الإمكان ، يعمل على تهدئة العضلات ومنع (أو على الأقل تأجيل) بعض المضاعفات ؛ ممارسة الرياضة البدنية ، في الواقع ، تعارض هشاشة العظام والإمساك والجنف.
يحافظ العلاج الطبيعي المستمر والتثقيف الوضعي واستخدام مساعدات تقويم العظام ، جزئيًا على الأقل ، على حركة المفاصل والأوتار والعضلات.
تذكر ذلك ...
عندما تتعرض وظيفة عضلات الأطراف السفلية للخطر تمامًا ، فإن المريض المصاب بضمور العضالت - دوشن يقتصر على كرسي متحرك.
في وجود DMD ، يمكن أن يساعد تناول الكورتيكوستيرويدات في الحفاظ على كتلة عضلات المريض وقوتها.
الستيرويدات القشرية شائعة الاستخدام في مرضى الحثل العضلي الدوشيني تشمل بريدنيزولون وديفلازاكورت.
العلاج والوقاية من المضاعفات
عندما يعقد مرض دوشن عضلة القلب صحة القلب وعضلات الجهاز التنفسي ، يحتاج المريض إلى أدوية للسيطرة على اعتلال عضلة القلب التوسعي ، وجهاز تنفس محمول للتهوية الميكانيكية ، وأحيانًا جهاز تنظيم ضربات القلب.
علاوة على ذلك ، عندما يصل المرض إلى هذه المرحلة دائمًا ، يوصي الأطباء بالحصول على لقاح الأنفلونزا ولقاح المكورات الرئوية ، من أجل الوقاية من عدوى الجهاز التنفسي الأكثر شيوعًا لمرضى DMD.
في حالة الجنف الشديد ، يلزم إجراء جراحة ؛ الأمر نفسه ينطبق عندما تكون وظيفة المضغ معطلة تمامًا (فغر المعدة).
اللقاحات:
- مضاد الانفلونزا
- مضاد للمكورات الرئوية
الفحوصات الدورية:
- اختبار وظائف الرئة
- مستوى الأكسجين في الدم.
أدوية لعلاج اعتلال عضلة القلب:
- حاصرات بيتا.
- مدرات البول.
- مثبطات إيس.
الفحوصات الدورية:
- تخطيط القلب الكهربي؛
- مخطط صدى القلب.
- الموجات فوق الصوتية.
الأدوية:
- المسهلات ضد الإمساك.
جراحة:
- فغر المعدة ، للمرضى الذين يعانون من صعوبات في المضغ والبلع.
لتقوية عظامك:
- إعطاء فيتامين د والكالسيوم.
- التعرض لأشعة الشمس.
جراحة:
- بضع ثنية الورك
- شد الأوتار على وجه الخصوص. هذا achilleo
الأدوية المعتمدة للحثل العضلي الدوشيني
- في عام 2014 ، وافقت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) على Ataluren ، وهو دواء ثبت أنه يحسن أعراض مرضى التليف الكيسي وحثل دوشين العضلي.
وتجدر الإشارة إلى أن تأثيرات Ataluren في مريض DMD لا يمكن ملاحظتها إلا عندما لا يزال المريض قادرًا على المشي.
Ataluren ليس بالضبط دواء معتمد لضمور العضلات دوشين. - في عام 2016 ، في الولايات المتحدة ، قامت إدارة الغذاء والدواء (إدارة الغذاء والدواء) وافق على أول دواء محدد ضد الحثل العضلي الدوشيني: وهو Exondys 51 ، المعروف أيضًا باسم eteplirsen.
يبدو أن هذا الدواء قادر على تعزيز إنتاج الديستروفين ، وبالتالي معارضة مسار المرض.
يشار إلى Exondys 51 فقط للاستخدام في المرضى الذين يعانون من شكل من أشكال DMD يتميز بـ "تغيير" في exon 51 من جين ديستروفين ، والذي يؤثر على 13٪ من إجمالي حالات ضمور دوشين العضلي. - في عامي 2019 و 2020 ، على التوالي ، وافقت إدارة الأغذية والعقاقير على Vyondys 53 (golodirsen) و Viltepso (Viltolarsen) ، وهما دواءان محددان لعلاج الحثل العضلي الدوشيني.
هذه الأدوية موصوفة فقط للاستخدام في المرضى الذين يعانون من شكل من أشكال ضمور العضلات دوشين يتميز بـ "تغيير" في إكسون 53 من جين الديستروفين ، والذي يؤثر على 8٪ من إجمالي حالات ضمور دوشين العضلي.
