رانكسا - نشرة الحزمة - منشورات

رئيسي / منشورات / 2021

رانكسا - نشرة الحزمة

دواعي الإستعمال موانع الإستعمال احتياطات الإستعمال تحذيرات التفاعلات الجرعة وطريقة الإستعمال جرعة زائدة تأثيرات غير مرغوب فيها مدة الصلاحية والتخزين

المكونات النشطة: رانولازين

رانكسا 375 مجم أقراص طويلة المفعول
رانكسا ٥٠٠ ملغ أقراص ممتدة المفعول
رانكسا 750 مجم أقراص ممتدة المفعول

لماذا يتم استخدام Ranexa؟ لما هذا؟

رانكسا هو دواء يستخدم بالاشتراك مع أدوية أخرى لعلاج الذبحة الصدرية ، وهو اضطراب يحدث مع ألم أو انزعاج في الصدر يقع في أي مكان في الجزء العلوي من الجذع بين العنق وأعلى البطن ، وغالبًا ما يحدث عن طريق التمرين. النشاط البدني أو المفرط ".

تحدث إلى طبيبك إذا كنت لا تشعر بالتحسن أو إذا كنت تشعر بسوء.

موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام رانكسا

لا تأخذ رانكسا

إذا كنت تعاني من حساسية تجاه رانولازين أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء
إذا كنت تعاني من مشاكل خطيرة في الكلى.
إذا كنت تعاني من مشاكل معتدلة أو شديدة في الكبد.
إذا كنت تستخدم أدوية معينة لعلاج الالتهابات البكتيرية (كلاريثروميسين ، تيليثروميسين) ، عدوى فطرية (إيتراكونازول ، كيتوكونازول ، فوريكونازول ، بوساكونازول) ، عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (مثبطات الأنزيم البروتيني) ، الاكتئاب (نيفازودون) أو اضطرابات نظم القلب (مثل الكينيدين ، دوفيتيليد أو السوتالول). ).

احتياطات الاستخدام ما تحتاج إلى معرفته قبل تناول رانكسا

تحدث إلى طبيبك قبل تناول رانكسا:

إذا كنت تعاني من مشاكل خفيفة أو متوسطة في الكلى.
إذا كان لديك مشاكل خفيفة في الكبد.
إذا كان لديك في أي وقت مضى مخطط كهربية القلب غير طبيعي (ECG).
إذا كنت مسناً.
إذا كان وزنك قليلاً (60 كجم أو أقل).
إذا كنت تعاني من قصور في القلب. في هذه الحالات ، قد يقرر طبيبك إعطائك جرعة أقل أو اتخاذ احتياطات أخرى.

التفاعلات: الأدوية أو الأطعمة التي قد تغير من تأثير رانكسا

لا تستخدم الأدوية التالية إذا كنت تتناول رانكسا:

أدوية معينة لعلاج الالتهابات البكتيرية (كلاريثروميسين ، تيليثروميسين) ، تلوثات فطرية (إيتراكونازول ، كيتوكونازول ، فوريكونازول ، بوساكونازول) ، عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (مثبطات الأنزيم البروتيني) ، الاكتئاب (نيفازودون) أو اضطرابات نظم القلب (مثل كينيدين ، دوفيتيليد أو سوتالول).

أخبر طبيبك أو الصيدلي قبل تناول رانكسا إذا كنت تستخدم:

أدوية معينة لعلاج "عدوى بكتيرية (إريثروميسين) أو" عدوى فطرية (فلوكونازول) ، دواء يستخدم لمنع رفض العضو المزروع (سيكلوسبورين) ، أو إذا كنت تتناول أقراص قلب مثل ديلتيازيم أو فيراباميل. قد تزيد هذه الأدوية من عدد الآثار الجانبية ، مثل الدوخة أو الغثيان أو القيء ، وهي آثار جانبية محتملة لدواء رانكسا ، وقد يقرر طبيبك وصف جرعة مخفضة.
الأدوية لعلاج الصرع أو أي اضطراب عصبي آخر (مثل الفينيتوين ، كاربامازيبين أو الفينوباربيتال) ؛ إذا كنت تتناول ريفامبيسين "للعدوى (مثل السل) أو المنتج العشبي" نبتة سانت جون "، لأن هذه الأدوية قد تقلل من فعالية رانكسا. .
أدوية القلب التي تحتوي على الديجوكسين أو الميتوبرولول ، حيث قد يقرر طبيبك تغيير جرعة هذه الأدوية أثناء تناول رانكسا.
أدوية معينة لعلاج الحساسية (مثل تيرفينادين ، أستيميزول ، ميزولاستين) ، اضطرابات نظم القلب (مثل ديسوبيراميد ، بروكاييناميد) والاكتئاب (على سبيل المثال "إيميبرامين ، دوكسيبين أو" أميتريبتيلين) ، لأن هذه الأدوية قد تغير مخطط كهربية القلب.
أدوية معينة لعلاج الاكتئاب (بوبروبيون) ، الذهان ، عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (إيفافيرينز) أو السرطان (سيكلوفوسفاميد).
أدوية معينة لعلاج ارتفاع مستويات الكوليسترول في الدم (مثل سيمفاستاتين ، لوفاستاتين ، أتورفاستاتين). يمكن أن تسبب هذه الأدوية ألمًا وتلفًا للعضلات. قد يقرر طبيبك تغيير جرعة هذه الأدوية أثناء تناول رانكسا.
بعض الأدوية المستخدمة لمنع رفض زرع الأعضاء (مثل تاكروليموس ، سيكلوسبورين ، سيروليموس ، إيفيروليموس) ، حيث قد يقرر طبيبك تغيير جرعة هذه الأدوية أثناء تناول رانكسا.

أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى.

رانكسا مع الطعام والشراب

يمكن تناول رانكسا مع الطعام أو بدونه. يجب ألا تشرب عصير الجريب فروت أثناء العلاج باستخدام رانكسا.

تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:

حمل

لا تأخذي رانكسا إذا كنت حاملاً ما لم ينصح طبيبك بذلك.

وقت الأكل

لا تأخذي رانكسا إذا كنت مرضعة. اسألي طبيبك للحصول على المشورة إذا كنت مرضعة. إذا كنت حاملاً ، أو تعتقدين أنك حامل أو تخططين لإنجاب طفل ، اسألي طبيبك للحصول على المشورة قبل تناول هذا الدواء.

السياقة واستعمال الماكنات

لم يتم إجراء أي دراسات حول تأثيرات رانكسا على القدرة على القيادة واستخدام الآلات. اطلب من طبيبك النصيحة بشأن القيادة واستخدام الآلات.

قد يسبب رانكسا آثارًا جانبية مثل الدوخة (شائعة) ، عدم وضوح الرؤية (غير شائع) ، الارتباك (غير شائع) ، الهلوسة (غير شائعة) ، الرؤية المزدوجة (غير شائعة) ، التنسيق غير الطبيعي (نادر) ، مما قد يؤثر على قدرتك على القيادة أو تشغيل الآلات. . إذا ظهرت عليك هذه الأعراض ، فلا تقود أو تستخدم الآلات قبل أن يتم حلها تمامًا.

تحتوي أقراص رانكسا 750 مجم طويلة المفعول على مادة تلوين الآزو E102. يمكن أن تسبب مادة التلوين هذه ردود فعل تحسسية.

تحتوي أقراص رانكسا 750 ملغ طويلة الأمد على اللاكتوز مونوهيدرات. إذا أخبرك طبيبك أن لديك "عدم تحمل لنوع من السكر ، فاتصل بطبيبك قبل تناول هذا الدواء.

الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Ranexa: Posology

احرص دائمًا على تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك. إذا كنت في شك ، استشر طبيبك أو الصيدلي.

يجب دائمًا ابتلاع الأقراص كاملة بالماء ، ولا يجب سحقها أو مصها أو مضغها أو كسرها إلى نصفين ، لأن ذلك قد يؤثر على طريقة خروج الدواء من القرص إلى جسمك.

جرعة البدء عند البالغين هي قرص واحد 375 مجم مرتين في اليوم ، بعد 2-4 أسابيع قد يزيد الطبيب من الجرعة لتحقيق التأثير المطلوب. الجرعة القصوى من Ranexa هي 750 مجم مرتين في اليوم.

من المهم أن تخبر طبيبك إذا كنت تعاني من آثار جانبية مثل الدوخة أو الغثيان أو القيء. قد يقوم طبيبك بتقليل جرعتك ، أو إذا لم يكن ذلك كافيًا ، فقم بإيقاف علاج رانكسا.

استخدم في الأطفال والمراهقين

يجب على الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا ألا يأخذوا رانكسا.

الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا تناولت الكثير من رانكسا

إذا تناولت رانكسا أكثر مما ينبغي

إذا تناولت عن طريق الخطأ عددًا كبيرًا جدًا من أقراص Ranexa أو تناولت جرعة أعلى مما أوصى به طبيبك ، فمن المهم أن تخبرهم على الفور. إذا لم تتمكن من الاتصال بطبيبك ، فانتقل إلى أقرب غرفة طوارئ. خذ معك أي أقراص متبقية ، بما في ذلك الحاوية والصندوق حتى يتمكن طاقم المستشفى من فهم ما تتناوله بسهولة.

إذا نسيت تناول رانكسا

إذا نسيت أن تأخذ جرعة ، فتناولها بمجرد أن تتذكرها ما لم يكن الوقت قد حان لجرعتك التالية (إذا كان هناك أقل من 6 ساعات للذهاب). لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض الجرعة المنسية.

الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لرانكسا

مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.

يجب عليك التوقف عن تناول رانكسا ومراجعة طبيبك على الفور إذا كنت تعاني من الأعراض التالية للوذمة الوعائية العصبية ، وهي حالة نادرة ولكنها خطيرة في بعض الأحيان:

انتفاخ الوجه أو اللسان أو الحلق
صعوبة في البلع
خلايا أو صعوبة في التنفس.

أخبر طبيبك إذا كنت تعاني من آثار جانبية شائعة مثل الدوخة أو الغثيان أو القيء. قد يقوم طبيبك بتقليل جرعتك أو إيقاف العلاج باستخدام رانكسا.

تشمل الآثار الجانبية الأخرى التي قد تواجهها ما يلي:

أعراض جانبية شائعة (تؤثر على 1 إلى 10 مستخدمين من بين 100):

إمساك

دوخة

صداع الراس

غثيان،

تقيأ

الشعور بالضعف.

أعراض جانبية غير شائعة (تؤثر على 1 إلى 10 مستخدمين من بين 1000):

حساسية ضعيفة

القلق وصعوبة النوم والارتباك والهلوسة

عدم وضوح الرؤية ، اضطرابات بصرية ، تغيرات في الحواس (اللمس أو التذوق) ، رعشة ، الشعور بالتعب أو الخمول ، التنميل أو النعاس ، الشعور بالإغماء أو الإغماء ، الدوخة عند الوقوف

بول داكن ، دم في البول ، صعوبة في التبول

تجفيف

صعوبة في التنفس ، سعال ، نزيف في الأنف

رؤية مزدوجة

التعرق المفرط والحكة

الشعور بالانتفاخ أو الامتلاء

الهبات الساخنة وانخفاض ضغط الدم

زيادات في مادة تسمى الكرياتينين أو زيادة في اليوريا في الدم ، زيادة في عدد الصفائح الدموية أو خلايا الدم البيضاء في الدم ، تغيرات في تتبع تخطيط القلب القلبي

تورم المفاصل وآلام في الأطراف

فقدان الشهية و / أو فقدان الوزن

تشنجات العضلات

إحساس بطنين في الأذنين و / أو دوار

ألم أو انزعاج في المعدة ، عسر هضم ، جفاف في الفم أو هواء معوي.

أعراض جانبية نادرة (تؤثر على 1 إلى 10 مستخدمين من بين 10000):

صعوبة التبول بشكل طبيعي

تغيرت القيم المختبرية للكبد

فشل كلوي حاد

تغير في حاسة الشم ، خدر في الفم أو الشفتين ، ضعف السمع

تعرق بارد ، طفح جلدي

مشاكل في التنسيق

انخفاض ضغط الدم عند الوقوف ، أو انخفاض أو فقدان الوعي

الارتباك

الشعور بالبرودة في اليدين والرجلين وخلايا النحل وتفاعلات حساسية الجلد

ضعف جنسى

صعوبة في المشي بسبب نقص التوازن

التهاب البنكرياس أو الأمعاء

فقدان الذاكرة

ضيق في الحلق.

تم الإبلاغ عن الآثار الجانبية التالية: ضعف العضلات

التبليغ عن الأعراض الجانبية

إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرةً عبر نظام الإبلاغ الوطني المُدرج في الملحق الخامس.

من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.

انتهاء الصلاحية والاحتفاظ

احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.

لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على كل شريط أقراص وعلى السطح الخارجي للكرتون والزجاجة بعد "EXP".

لا يتطلب هذا الدواء أي شروط تخزين خاصة.

لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.

ما يحتويه رانكسا

العنصر النشط في Ranexa هو ranolazine. يحتوي كل قرص على 375 مجم ، 500 مجم أو 750 مجم رانولازين.

المكونات الأخرى هي: هيدروكسي بروبيل ، ستيرات المغنيسيوم ، البوليمر المشترك من إيثيل أكريليت وحمض الميثاكريليك ، السليلوز الجريزوفولفين ، هيدروكسيد الصوديوم ، ثاني أكسيد التيتانيوم وشمع كرنوبا.

اعتمادًا على قوة الجهاز اللوحي ، يحتوي الغلاف أيضًا على:

قرص 375 ملغ: ماكروغول ، بولي سوربات 80 ، أزرق رقم. 2 / E132 بحيرة الألمنيوم القرمزي النيلي

قرص 500 ملغ: ماكروغول ، التلك ، كحول بولي فينيل متحلل جزئيًا ، أكسيد الحديد الأصفر (E172) ، أكسيد الحديد الأحمر (E172)

قرص 750 مجم: ثلاثي أسيتات الجلسرين ، مونوهيدرات اللاكتوز ، رقم أزرق. 1 / E133 ورنيش ألومنيوم FCF باللون الأزرق الفاتح ورقم أصفر. 5 / E102 بحيرة طرطرازين المنيوم

كيف يبدو رانكسا وما هي محتويات العبوة

أقراص رانكسا الممتدة هي أقراص بيضاوية.

أقراص 375 ملغ زرقاء فاتحة مع 375 منقوشة على جانب واحد.

أقراص 500 ملغ ذات لون برتقالي فاتح ومزينة ب 500 على جانب واحد.

أقراص 750 ملغ ذات لون أخضر فاتح ومزخرفة مع 750 على جانب واحد.

يتوفر رانكسا في علب تحتوي على 30 أو 60 أو 100 قرص في عبوات أو 60 قرصًا في قنينة. قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.

نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول Ranexa في علامة التبويب "ملخص الخصائص". 01.0 اسم المنتج الطبي. 02.0 التركيب النوعي والكمي. 03.0 الشكل الصيدلاني. 04.0 التفاصيل السريرية. 04.1 المؤشرات العلاجية 04.2 الجرعة وطريقة الإعطاء. 04.3 موانع الاستعمال. 04.4 التحذيرات الخاصة والاحتياطات المناسبة للاستخدام. والرضاعة 04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات 04.8 التأثيرات غير المرغوبة 04.9 الجرعة الزائدة 05.0 الخصائص الدوائية 05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية 05.2 الخصائص الحركية الدوائية 05.3 بيانات السلامة قبل السريرية 06.0 المعلومات الصيدلانية 06.1 السواغات 06.2 عدم التوافق. للتخزين 06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة. 06.6 تعليمات الاستخدام والمناولة 07.0 حامل ترخيص التسويق 08.0 رقم ترخيص التسويق 09.0 تاريخ الأول تفويض أو تجديد التفويض 10.0 تاريخ مراجعة النص 11.0 للمستحضرات الصيدلانية المشعة ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلي 12.0 للأدوية الراديوية ، مزيد من التعليمات التفصيلية حول تحضير ومراقبة ESTEMPORANEA

01.0 اسم المنتج الطبي

رانيكسا 375 مجم أقراص مطولة

02.0 التركيب النوعي والكمي

يحتوي كل قرص على 375 ملغ من رانولازين.

للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.

03.0 الشكل الصيدلاني

قرص طويل المفعول

قرص بيضاوي أزرق فاتح منقوش عليه CVT375 أو 375 على جانب واحد.

04.0 المعلومات السريرية

04.1 المؤشرات العلاجية

يشار إلى Ranexa في البالغين كعلاج مساعد في علاج أعراض المرضى الذين يعانون من الذبحة الصدرية المستقرة الذين لا يتم التحكم بهم بشكل كافٍ أو لا يتحملون علاجات الخط الأول المضادة للذبحة الصدرية ، مثل حاصرات بيتا و / أو حاصرات قنوات الكالسيوم.

04.2 الجرعة وطريقة الإدارة

يجب إعطاء المرضى نشرة حزمة Ranexa وبطاقة سلامة المريض ، مع تحذير لتقديم الأخيرة إلى أخصائي الرعاية الصحية جنبًا إلى جنب مع قائمة الأدوية في كل زيارة.

الجرعة

رانكسا متوفر في 375 مجم ، 500 مجم و 750 مجم من الأقراص طويلة المفعول.

الكبار

جرعة البدء الموصى بها من Ranexa هي 375 مجم مرتين في اليوم. بعد 2-4 أسابيع ، يجب زيادة الجرعة إلى 500 مجم مرتين يوميًا ، وبناءً على استجابة المريض ، يجب زيادة الجرعة إلى الحد الأقصى للجرعة الموصى بها وهي 750 مجم مرتين يوميًا (انظر القسم 5.1).

إذا كان المريض يعاني من أعراض جانبية مرتبطة بالعلاج ، مثل الدوخة أو الغثيان أو القيء ، فقد يلزم خفض جرعة رانكسا إلى 500 مجم أو 375 مجم مرتين يوميًا. إذا لم تحل الأعراض بعد تقليل الجرعة ، يجب التوقف عن العلاج.

العلاج المتزامن مع مثبطات CYP3A4 و P-glycoprotein (P-gp)

يوصى بتعديل الجرعة بعناية عند المرضى الذين عولجوا بمثبطات CYP3A4 المعتدلة (مثل ديلتيازيم ، فلوكونازول ، إريثروميسين) أو مع مثبطات P-gp (مثل فيراباميل ، سيكلوسبورين) (انظر القسمين 4.4 و 4.5).

هو بطلان الإدارة المشتركة لمثبطات CYP3A4 القوية (انظر القسمين 4.3 و 4.5).

فشل كلوي

يوصى بتعديل الجرعة بعناية في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف أو متوسط (تصفية الكرياتينين 30-80 مل / دقيقة) (انظر الأقسام 4.4 و 4.8 و 5.2). رانكسا هو مضاد استطباب للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي حاد (تصفية الكرياتينين

قصور كبدي

ينصح بتعديل دقيق للجرعة في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف (انظر القسمين 4.4 و 5.2). رانكسا هو مضاد استطباب للمرضى الذين يعانون من اختلال كبدي متوسط أو شديد (انظر القسمين 4.3 و 5.2).

المواطنين من كبار السن

يجب توخي الحذر عند تعديل الجرعة عند المرضى المسنين (انظر القسم 4.4) قد يزيد التعرض لرانولازين عند كبار السن بسبب النقص المرتبط بالعمر في وظائف الكلى (انظر القسم 5.2) ، كان معدل حدوث الأحداث الضائرة أعلى عند كبار السن ( انظر القسم 4.8).

مرضى نقص الوزن

كانت نسبة حدوث الأحداث الضائرة أعلى في المرضى الذين يعانون من نقص الوزن (60 كجم) يجب توخي الحذر عند تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من نقص الوزن (انظر الأقسام 4.4 و 4.8 و 5.2).

فشل القلب الاحتقاني (SCC)

يجب توخي الحذر عند تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من SCC معتدلة أو شديدة (NYHA class III-IV) (انظر القسمين 4.4 و 5.2).

سكان الأطفال

لم يتم إثبات سلامة وفعالية رانكسا في الأطفال دون سن 18 عامًا.

لا توجد بيانات متاحة.

طريقة الإعطاء

يجب ابتلاع أقراص Ranexa كاملة ، دون سحقها أو كسرها أو مضغها. يمكن تناولها مع الطعام أو بدونه.

04.3 موانع الاستعمال

فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.

قصور كلوي حاد (تصفية الكرياتينين

اعتلال كبدي معتدل أو شديد (انظر القسمين 4.2 و 5.2).

التناول المتزامن لمثبطات CYP3A4 القوية (مثل إيتراكونازول ، كيتوكونازول ، فوريكونازول ، بوساكونازول ، مثبطات إنزيم بروتياز HIV ، كلاريثروميسين ، تيليثروميسين ، نيفازودون) (انظر القسمين 4.2 و 4.5).

الإدارة المصاحبة للفئة Ia (مثل الكينيدين) أو مضادات اضطراب النظم من الفئة الثالثة (مثل دوفيتيليد ، سوتالول) بخلاف الأميودارون.

04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام

يجب توخي الحذر عند وصف جرعة رانولازين أو زيادتها في المرضى الذين "يُتوقع تعرضهم أعلى:"

• الإعطاء المصاحب لمثبطات CYP3A4 المعتدلة (انظر القسمين 4.2 و 4.5)

• الإعطاء المتزامن لمثبطات P-gp (انظر القسمين 4.2 و 4.5)

• قصور كبدي خفيف (انظر القسمين 4.2 و 5.2)

• قصور كلوي خفيف أو معتدل (تصفية الكرياتينين 30-80 مل / دقيقة) (انظر الأقسام 4.2 و 4.8 و 5.2).

• المرضى المسنون (انظر الأقسام 4.2 و 4.8 و 5.2)

• المرضى الذين يعانون من نقص الوزن (60 كجم) (انظر الأقسام 4.2 و 4.8 و 5.2).

• المرضى الذين يعانون من SCC متوسطة أو شديدة (NYHA class III-IV) (انظر القسمين 4.2 و 5.2).

من المتوقع حدوث المزيد من الزيادات في التعرض في المرضى الذين يعانون من أكثر من واحد من العوامل المذكورة أعلاه. من المحتمل أن تحدث آثار جانبية مرتبطة بالجرعة. مطلوب مراقبة الأحداث بشكل متكرر إذا تم استخدام Ranexa في المرضى الذين لديهم مجموعة من العديد من العوامل المذكورة أعلاه. قلل الجرعة وأوقف العلاج إذا لزم الأمر.

يكون خطر التعرض المتزايد الذي يؤدي إلى أحداث سلبية في هذه المجموعات الفرعية المختلفة أعلى في المرضى الذين يعانون من ضعف نشاط CYP2D6 (مستقلبات ضعيفة ، ML) مقارنة بالمرضى الذين لديهم مستقلبات CYP2D6 جيدة (مستقلبات واسعة النطاق ، MR). (انظر القسم 5.2). الاحتياطات المذكورة أعلاه تستند إلى المخاطر المبلغ عنها لمريض CYP2D6 ML ، وتكون مطلوبة عندما تكون حالة CYP2D6 غير معروفة. في المرضى الذين يعانون من حالات CYP2D6 MR ، تكون هذه الاحتياطات أقل أهمية. تم تحديد المريض CYP2D6 ، على سبيل المثال عن طريق التنميط الجيني ، أو معروف بالفعل باسم MR ، يمكن استخدام Ranexa بحذر في المرضى الذين يعانون من مزيج من العديد من عوامل الخطر المذكورة أعلاه.

إطالة كيو تي

أظهر تحليل السكان للبيانات المجمعة من المرضى والمتطوعين الأصحاء أن تقدير المنحنى لنسبة تركيز البلازما إلى QTc كان 2.4 ميللي ثانية لكل 1000 نانوغرام / مل ، وهو ما يساوي تقريبًا زيادة قدرها 2. -7 ميللي ثانية لنطاق تركيز البلازما يقابل 500-1000 مجم رانولازين مرتين يوميًا ، لذلك يجب توخي الحذر في علاج المرضى الذين لديهم تاريخ شخصي أو عائلي من متلازمة QT الطويلة الخلقية ، والمرضى الذين يعانون من إطالة فترة QT المكتسبة والمرضى الذين عولجوا بأدوية تؤثر على فترة QTc (انظر أيضًا القسم 4.5).

تفاعل الأدوية

من المتوقع ضعف الفعالية عند تناوله مع محرضات CYP3A4. لا ينبغي استخدام رانكسا في المرضى الذين عولجوا بمحفزات CYP3A4 (مثل ريفامبيسين ، فينيتوين ، فينوباربيتال ، كاربامازيبين ، نبتة سانت جون) (انظر القسم 4.5).

فشل كلوي

تتدهور وظيفة الكلى مع تقدم العمر ولذلك فمن المهم مراقبة وظائف الكلى على فترات منتظمة أثناء العلاج باستخدام رانولازين (انظر الأقسام 4.2 و 4.3 و 4.8 و 5.2).

04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى

آثار المنتجات الطبية الأخرى على رانولازين

مثبطات CYP3A4 أو P-gp

رانولازين هو ركيزة من السيتوكروم CYP3A4. تزيد مثبطات CYP3A4 من تراكيز رانولازين في البلازما. مع زيادة تركيزات البلازما ، قد يزداد أيضًا خطر الأحداث الضائرة المرتبطة بالجرعة (مثل الغثيان والدوخة). يمنع استخدام مزيج رانولازين مع مثبطات CYP3A4 القوية (مثل إيتراكونازول ، كيتوكونازول ، فوريكونازول ، بوساكونازول ، مثبطات إنزيم بروتياز HIV ، كلاريثروميسين ، تيليثروميسين ، نيفازودون) (انظر القسم 4.3). يعتبر عصير الجريب فروت أيضًا مثبطًا قويًا لـ CYP3A4.

ديلتيازيم ، مثبط متوسط الفعالية لـ CYP3A4 ، بجرعات تتراوح من 180 إلى 360 مجم مرة واحدة يوميًا يسبب زيادات تعتمد على الجرعة في متوسط الحالة المستقرة لتركيزات رانولازين من 1.5 إلى 2.4 مرة. في المرضى الذين عولجوا بالديلتيازيم ومثبطات CYP3A4 الأخرى متوسطة الفعالية ، مثل الإريثروميسين أو الفلوكونازول ، يوصى بتعديل دقيق لجرعة رانكسا ، وقد يلزم تقليل جرعة رانكسا (انظر القسمين 4.2 و 4.4).

رانولازين هو ركيزة لـ P-gp. مثبطات P-gp مثل السيكلوسبورين أو فيراباميل تزيد من مستويات البلازما في رانولازين. يزيد فيراباميل ، بجرعة 120 مجم ثلاث مرات يوميًا ، تركيزات رانولازين المستقرة بمقدار 2.2 ضعفًا. يوصى بتعديل دقيق لجرعة Ranexa في المرضى الذين عولجوا بمثبطات P-gp. قد يلزم تقليل جرعة Ranexa (انظر القسمين 4.2 و 4.4).

محرضات CYP3A4

يقلل ريفامبيسين بجرعة 600 مجم مرة واحدة يوميًا من تركيزات رانولازين المستقرة بحوالي 95٪. يجب تجنب العلاج بـ Ranexa أثناء إعطاء محرضات CYP3A4 (مثل ريفامبيسين ، الفينيتوين ، الفينوباربيتال ، كاربامازيبين ، نبتة سانت جون) (انظر القسم 4.4).

مثبطات CYP2D6

يتم استقلاب رانولازين جزئيًا بواسطة CYP2D6 لذا فإن مثبطات هذا الإنزيم قد تزيد من تركيزات الدواء في البلازما. الباروكستين ، وهو مثبط قوي لـ CYP2D6 ، بجرعة 20 مجم مرة واحدة يوميًا زاد من تركيزات رانولازين في البلازما ذات الحالة المستقرة بجرعة 1000 مجم مرتين يوميًا بمتوسط 1.2 ضعف. لا حاجة لتعديل الجرعة. عند مستوى جرعة 500 مجم مرتين يوميًا ، يمكن أن يؤدي التناول المتزامن لمثبط قوي لـ CYP2D6 إلى زيادة في رانولازين AUC بحوالي 62 ٪.

آثار رانولازين على المنتجات الطبية الأخرى

رانولازين هو مثبط معتدل / قوي لـ P-gp ومثبط خفيف لـ CYP3A4 وقد يزيد من تركيزات البلازما من ركائز P-gp أو CYP3A4. يمكن زيادة توزيع الأنسجة للأدوية التي يحملها P-gp.

قد يلزم تعديل جرعة الركائز الحساسة لـ CYP3A4 (مثل سيمفاساستاتين ، لوفاستاتين) وركائز CYP3A4 الحساسة بمؤشر علاجي ضيق (مثل السيكلوسبورين ، والتاكروليموس ، وسيروليموس ، وإيفيروليموس) ، حيث قد يزيد RANEXA من تركيز البلازما لهذه الأدوية.

بناءً على البيانات المتاحة ، يبدو أن رانولازين مثبط خفيف لـ CYP2D6. يزيد رانكسا 750 مجم مرتين يوميًا من تركيزات الميتوبرولول في البلازما بمقدار 1.8 ضعفًا. لذلك ، قد يزيد التعرض للميتوبرولول أو ركائز CYP2D6 الأخرى (مثل بروبافينون وفليكاينيد ، أو بدرجة أقل ، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومضادات الذهان) أثناء الإعطاء المتزامن مع رانكسا وقد تكون هناك حاجة لجرعات أقل من هذه المنتجات الطبية.

لم يتم تقييم القدرة التثبيطية لـ CYP2B6. ينصح بالحذر أثناء الإدارة المشتركة مع ركائز CYP2B6 (مثل بوبروبيون ، إيفافيرينز ، سيكلوفوسفاميد).

الديجوكسين

تم الإبلاغ عن زيادة في المتوسط بمقدار 1.5 ضعف في تركيزات الديجوكسين في البلازما بعد تناول ما يصاحب ذلك من رانكسا وديجوكسين. وبالتالي ، يلزم مراقبة مستويات الديجوكسين بعد بدء العلاج بـ Ranexa وإنهائه.

سيمفاستاتين

يعتمد استقلاب وتصفية سيمفاستاتين بشكل كبير على CYP3A4. زاد رانكسا 1000 مجم مرتين يوميًا من تركيزات سيمفاستاتين في البلازما مثل اللاكتون وكحمض بمقدار ضعفين تقريبًا. ارتبط انحلال الربيدات بجرعات عالية من سيمفاستاتين وقد لوحظت حالات انحلال الربيدات في المرضى الذين يتلقون رانكسا وسيمفاستاتين في تجربة ما بعد التسويق. قلل جرعة سيمفاستاتين إلى 20 ملغ مرة واحدة يوميًا في المرضى الذين يتناولون رانكسا بأي جرعة.

أتورفاستاتين

زاد Ranexa 1000 mg مرتين يوميًا من Cmax و AUC من أتورفاستاتين 80 مجم مرة واحدة يوميًا بمقدار 1.4 و 1.3 ضعفًا ، على التوالي ، وغيرت Cmax و AUC من مستقلبات أتورفاستاتين بنسبة أقل من 35 ٪. في حالة الاستخدام المتزامن لـ Ranexa ، يوصى بالحد من جرعة أتورفاستاتين وإجراء المراقبة السريرية المناسبة.

في حالة الاستخدام المتزامن لـ Ranexa ، يوصى بالحد من جرعة الستاتينات الأخرى التي يتم استقلابها بواسطة CYP3A4 (مثل لوفاستاتين).

تاكروليموس ، سيكلوسبورين ، سيروليموس ، إيفيروليموس

لوحظت زيادة في تركيزات البلازما من tacrolimus ، وهو ركيزة CYP3A4 ، في المرضى بعد إعطاء ranolazine. من المستحسن أن يتم مراقبة مستويات الدم من tacrolimus أثناء الإدارة المشتركة لـ Ranexa و tacrolimus وأن يتم تعديل جرعة tacrolimus وفقًا لذلك. يوصى بهذا أيضًا في حالة ركائز CYP3A4 الأخرى ذات المؤشر العلاجي الضيق (مثل السيكلوسبورين ، سيروليموس ، إيفيروليموس).

الأدوية المنقولة بواسطة OCT2 (ناقل الكاتيون العضوي -2): زاد التعرض للبلازما للميتفورمين (1000 مجم مرتين يوميًا) 1.4 ضعفًا و 1.8 ضعفًا في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 في حالة ما يصاحب ذلك من تعاطي RANEXA 500 مجم و 1000 مجم مرتين يوميا على التوالي. يمكن أن يتأثر التعرض لركائز OCT2 الأخرى - مثل البيندولول والفارينيكلين - إلى حد مماثل.

هناك خطر نظري يتمثل في أن العلاج المتزامن مع رانولازين والأدوية الأخرى التي تطيل فترة QTc ستؤدي إلى تفاعل ديناميكي دوائي ، مما يزيد من مخاطر عدم انتظام ضربات القلب البطيني. تشمل هذه الأدوية بعض مضادات الهيستامين ، مثل تيرفينادين أو أستيميزول أو ميزولاستين ، وبعض مضادات اضطراب النظم ، مثل كينيدين ، ديسوبيراميد أو بروكاييناميد ، إريثروميسين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، مثل إيميبرامين ، دوكسيبين أو أميتريبتيلين.

04.6 الحمل والرضاعة

حمل

لا توجد بيانات كافية من استخدام رانولازين في النساء الحوامل.الدراسات التي أجريت على الحيوانات غير كافية لإظهار التأثيرات على الحمل وتطور الجنين / الجنين (انظر القسم 5.3). المخاطر المحتملة على البشر غير معروفة. لا ينبغي استخدام رانكسا أثناء الحمل إلا إذا من الواضح أنها ضرورية.

وقت الأكل

من غير المعروف ما إذا كان رانولازين يُفرز في حليب الأم. لم يتم دراسة إفراز الرانولازين في اللبن في الحيوانات ، ولا ينبغي استخدام رانكسا أثناء الرضاعة.

خصوبة

في الحيوانات ، لم تشر دراسات التكاثر إلى أي آثار ضارة على الخصوبة (انظر القسم 5.3). تأثير رانولازين على خصوبة الإنسان غير معروف.

04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات

لم يتم إجراء أي دراسات حول تأثيرات رانكسا على القدرة على القيادة واستخدام الآلات. قد يسبب رانكسا دوخة ، عدم وضوح الرؤية ، ازدواج الرؤية ، حالة ارتباك ، تنسيق غير طبيعي وهلوسة (انظر القسم 4.8) والتي قد تؤثر على القدرة على قيادة المركبات و باستخدام الآلات.

04.8 الآثار غير المرغوب فيها

عادة ما تكون الآثار الجانبية لدى المرضى الذين يتناولون رانكسا خفيفة أو معتدلة وغالبًا ما تتطور خلال الأسبوعين الأولين من العلاج. تم الإبلاغ عنها في برنامج التطوير السريري للمرحلة الثالثة ، والذي شمل ما مجموعه 1030 مريضًا يعانون من الذبحة الصدرية المزمنة الذين عولجوا باستخدام Ranexa.

فيما يلي قائمة بالأحداث الضائرة التي يُنظر إليها على الأقل من المحتمل أن تكون مرتبطة بالعلاج ، مصنفة حسب النظام والعضو والتردد المطلق. يتم تعريف الترددات على أنها شائعة جدًا (1/10) ، شائعة (≥ 1/100 ،

اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية

غير مألوف: فقدان الشهية ، انخفاض الشهية ، الجفاف.

اضطرابات نفسية

غير مألوف: القلق والأرق والارتباك والهلوسة.

نادر: الارتباك.

اضطرابات الجهاز العصبي

مشترك: الدوخة والصداع.

غير مألوف: خمول ، إغماء ، نقص الحس ، نعاس ، رعاش ، دوخة وضعية ، تنمل.

نادر: فقدان الذاكرة ، انخفاض مستوى الوعي ، فقدان الوعي ، تنسيق غير طبيعي ، مشية غير طبيعية ، باروسميا.

اضطرابات العين

غير مألوف: عدم وضوح الرؤية ، اضطراب الرؤية ، ازدواج الرؤية.

اضطرابات الأذن والمتاهة

غير مألوف: الدوار وطنين الأذن.

نادر: ضعف السمع.

أمراض الأوعية الدموية

غير مألوف: دافق ساخن ، انخفاض ضغط الدم.

نادر: برد في الأطراف ، انخفاض ضغط الدم الانتصابي.

اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف

غير مألوف: ضيق التنفس والسعال ورعاف.

نادر: ضيق في الحلق.

اضطرابات الجهاز الهضمي

مشترك: الإمساك والقيء والغثيان.

غير مألوف: آلام في البطن ، جفاف الفم ، عسر الهضم ، انتفاخ البطن ، انزعاج في المعدة.

نادر: التهاب البنكرياس والتهاب الاثني عشر التآكلي ونقص الحس الفموي.

اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد

غير مألوف: الحكة وفرط التعرق.

نادر: الوذمة الوعائية ، التهاب الجلد التحسسي ، الشرى ، العرق البارد ، الطفح الجلدي.

الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام

غير مألوف: ألم في الأطراف ، تقلصات عضلية ، تورم في المفاصل.

اضطرابات الكلى والمسالك البولية

غير مألوف: عسر البول ، بيلة دموية ، بيلة دموية.

نادر: فشل كلوي حاد ، احتباس بولي.

أمراض الجهاز التناسلي والثدي

نادر: الضعف الجنسي لدى الرجال.

الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة

مشترك: فقد القوة.

غير مألوف: التعب ، وذمة محيطية.

الاختبارات التشخيصية

غير مألوف: زيادة الكرياتينين في الدم ، زيادة اليوريا في الدم ، فترة QT المصححة لفترات طويلة ، زيادة عدد الصفائح الدموية أو خلايا الدم البيضاء ، فقدان الوزن.

نادر: ارتفاع مستوى إنزيمات الكبد.

كان المظهر الجانبي للحدث الضار متشابهًا بشكل عام في دراسة MERLIN-TIMI 36. تم الإبلاغ أيضًا عن فشل كلوي حاد في هذه الدراسة طويلة الأمد ، مع حدوث أقل من 1 ٪ في كل من رانولازين والمرضى الذين عولجوا بدواء وهمي. يعتبرون الأكثر تعرضًا لخطر الأحداث الضائرة أثناء العلاج بالمنتجات الطبية الأخرى المضادة للذبحة الصدرية ، مثل مرضى السكري ، أو المصابين بفشل القلب من الدرجة الأولى والثانية ، أو المصابين بمرض انسداد مجرى الهواء ، وأكدوا أن هذه الحالات لا ترتبط بزيادة كبيرة سريريًا في حدوث الأحداث السلبية.

المرضى كبار السن الذين يعانون من قصور كلوي أو نقص في الوزن

بشكل عام ، تحدث الأحداث الضائرة بشكل متكرر بين المرضى المسنين وبين مرضى القصور الكلوي. ومع ذلك ، كان نوع الأحداث في هذه المجموعات الفرعية مشابهًا لتلك التي لوحظت في عامة السكان. من بين الأحداث الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها ، حدث ما يلي مع Ranexa (الترددات المصححة مقابل الدواء الوهمي) ، في كثير من الأحيان في المرضى المسنين (75 عامًا) أكثر من المرضى الأصغر سنًا (

في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف أو معتدل (تصفية الكرياتينين 30-80 مل / دقيقة) مقارنة بالمرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية (تصفية الكرياتينين> 80 مل / دقيقة) ، تشمل الأحداث الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها ، الترددات المصححة مقارنة بالدواء الوهمي: إمساك (8٪ مقابل 4٪) ، دوار (7٪ مقابل 5٪) وغثيان (4٪ مقابل 2٪).

بشكل عام ، كان نوع وتواتر الأحداث الضائرة التي أبلغ عنها المرضى الذين يعانون من انخفاض وزن الجسم (60 كجم) مماثلة لتلك الخاصة بالمرضى الذين يعانون من زيادة وزن الجسم (> 60 كجم) ؛ ومع ذلك ، كانت الترددات المصححة للعلاج الوهمي للأحداث الضائرة الشائعة التالية أعلى في المرضى ذوي الوزن المنخفض مقارنة بالمرضى ذوي الوزن الثقيل: الغثيان (14٪ مقابل 2٪) ، والتقيؤ (6٪ مقابل 1٪) ، وانخفاض ضغط الدم (4٪). مقابل 2٪).

نتائج المختبر

وقد لوحظت ارتفاعات صغيرة قابلة للانعكاس في مستويات الكرياتينين في المصل ليس لها صلة سريرية في موضوعات صحية وفي المرضى الذين عولجوا بـ Ranexa ، مع عدم وجود سمية كلوية مرتبطة. أظهرت دراسة أجريت على وظائف الكلى لدى متطوعين أصحاء انخفاضًا في تصفية الكرياتينين دون تغيير معدل الترشيح الكبيبي ، المتوافق مع تثبيط إفراز الكرياتينين في الأنابيب الكلوية.

04.9 جرعة زائدة

في دراسة التحمل عن طريق الفم بجرعة عالية في المرضى الذين يعانون من الذبحة الصدرية ، زاد حدوث الدوخة والغثيان والقيء بطريقة تعتمد على الجرعة. بالإضافة إلى هذه الأحداث الضائرة ، في دراسة مع جرعة زائدة عن طريق الوريد لدى متطوعين أصحاء. ازدواج الرؤية والخمول والإغماء لوحظت.في حالة تناول جرعة زائدة ، يجب مراقبة المريض عن كثب وإعطائه علاجًا داعمًا للأعراض.

ما يقرب من 62 ٪ من رانولازين مرتبط ببروتينات البلازما وبالتالي فإن التصفية الكاملة عن طريق غسيل الكلى أمر غير محتمل.

05.0 الخصائص الصيدلانية

05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية

مجموعة العلاج الدوائي: مستحضرات قلبية أخرى ، كود ATC: C01EB18

آلية العمل

آلية عمل رانولازين غير معروفة إلى حد كبير.قد تنجم بعض التأثيرات المضادة للذبحة الصدرية من رانولازين عن تثبيط تيار الصوديوم المتأخر في خلايا القلب ، مما يقلل من تراكم الصوديوم داخل الخلايا وبالتالي يقلل الحمل الزائد داخل الخلايا عن طريق تقليل تيار الصوديوم المتأخر ، رانولازين يُعتقد أنه يقلل من هذه الاختلالات الأيونية داخل الخلايا أثناء نقص التروية. يُفترض أن هذا الانخفاض في الحمل الزائد للكالسيوم داخل الخلايا يحسن استرخاء عضلة القلب وبالتالي يؤدي إلى تصلب أقل في البطين الأيسر في حالة الانبساط. يتم توفير الدليل السريري على تثبيط تيار الصوديوم المتأخر بواسطة ranolazine من خلال دراسة مفتوحة التسمية في 5 مرضى يعانون من متلازمة QT الطويلة (LQT3 مع طفرة جينية SCN5A δKPQ) تظهر تقصيرًا كبيرًا في فترة QTc وتحسين الاسترخاء الانبساطي.

لا ترتبط هذه التأثيرات بالتغيرات في معدل ضربات القلب أو ضغط الدم أو توسع الأوعية.

التأثيرات الدوائية

تأثيرات الدورة الدموية

انخفاضات طفيفة في متوسط معدل ضربات القلب (نبضة في الدقيقة) وضغط الدم الانقباضي (

تأثيرات تخطيط القلب

تم ملاحظة إطالات فترة QTc المتعلقة بتركيز الجرعة والبلازما (حوالي 6 مللي ثانية مع 1000 مجم مرتين يوميًا) ، وقد لوحظ انخفاض في سعة الموجة T وفي بعض الحالات تم تسجيل موجات T في المرضى الذين عولجوا بـ Ranexa. يعتقد أن تأثيرات رانولازين هذه على مخطط كهربية القلب السطحي هي نتيجة لتثبيط تيار تصحيح البوتاسيوم السريع ، الذي يطيل من جهد الفعل البطيني ، وتثبيط تيار الصوديوم المتأخر ، مما يقصر تأثير البطين المحتمل. أظهر "التحليل السكاني للبيانات المجمعة من 1308 مريضًا ومتطوعين أصحاء زيادة متوسطة في QTc من خط الأساس 2.4 مللي ثانية لتركيز رانولازين البلازمي البالغ 1000 نانوغرام / مل. تتوافق هذه القيمة مع البيانات من التجارب السريرية المحورية التي يتغير فيها متوسط من خط الأساس في QTcF (تصحيح فريدريسيا) بعد الجرعات التي تتراوح من 500 إلى 750 مجم مرتين يوميًا كانت 1.9 و 4.9 ميللي ثانية على التوالي ، ويكون التدرج أكثر ارتفاعًا في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي مهم سريريًا.

في دراسة نتائج كبيرة (MERLIN-TIMI 36) على 6560 مريضًا مصابًا بـ ACS UA / NSTEMI ، لم يكن هناك فرق بين Ranexa والعلاج الوهمي في خطر الوفاة لجميع الأسباب (رانولازين الخطر النسبي: الدواء الوهمي 0.99) ، الموت القلبي المفاجئ (النسبي) رانولازين الخطر: الدواء الوهمي 0.87) أو في تواتر عدم انتظام ضربات القلب الموثق (3.0 ٪ مقابل 3.1 ٪).

في دراسة MERLIN-TIMI 36 ، لم يلاحظ أي آثار لاضطراب النظم في 3162 مريضًا تم علاجهم باستخدام Ranexa بناءً على مراقبة هولتر لمدة 7 أيام. كان معدل حدوث عدم انتظام ضربات القلب أقل بشكل ملحوظ في المرضى الذين عولجوا بـ Ranexa (80 ٪) مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بدواء وهمي (87 ٪) ، بما في ذلك تسرع القلب البطيني 8 ضربات (5 ٪ مقابل 8 ٪).

الفعالية السريرية والسلامة

أثبتت الدراسات السريرية فعالية وسلامة Ranexa في علاج المرضى الذين يعانون من الذبحة الصدرية المزمنة ، إما بمفردها أو عندما لم تكن الفائدة التي تم الحصول عليها من الأدوية الأخرى المضادة للذبحة الصدرية هي الأمثل.

في دراسة CARISA المحورية ، تمت إضافة Ranexa إلى العلاج باستخدام أتينولول 50 مجم يوميًا ، أملوديبين 5 مجم يوميًا أو ديلتيازيم 180 مجم يوميًا. تم اختيار ثمانمائة وثلاثة وعشرين مريضًا (23٪ من النساء) بصورة عشوائية إما 750 مجم مرتين يوميًا أو 1000 مجم مرتين يوميًا من Ranexa أو الدواء الوهمي لمدة 12 أسبوعًا. في كلتا الجرعتين ، كان Ranexa ، المستخدم كعلاج إضافي ، أكثر فاعلية من العلاج الوهمي في إطالة مدة التمرين عند نقطة الحضيض إلى 12 أسبوعًا ، ولكن لم تكن هناك اختلافات في مدة التمرين بين الجرعتين. (24 ثانية مقابل الدواء الوهمي) ؛ ص 0.03).

أدى Ranexa إلى انخفاض كبير في عدد نوبات الذبحة الصدرية في الأسبوع واستهلاك النتروجليسرين سريع المفعول مقارنة مع الدواء الوهمي. لم يتم تطوير أي تسامح مع رانولازين أثناء العلاج ولم يلاحظ أي ارتداد في نوبات الذبحة الصدرية بعد التوقف المفاجئ. عند مستوى جرعة 1000 مجم مرتين يوميًا ، كان التحسن في مدة التمرين لدى النساء يقارب 33٪ من التحسن لدى الرجال. ومع ذلك ، عانى الرجال والنساء من انخفاضات مماثلة في تواتر نوبات الذبحة الصدرية واستهلاك النتروجليسرين. مع الأخذ في الاعتبار الآثار الجانبية المرتبطة بالجرعة والفعالية المماثلة مع 750 و 1000 مجم مرتين يوميًا ، يوصى بجرعة قصوى قدرها 750 مجم مرتين يوميًا.

في دراسة ثانية ، تسمى ERICA ، تمت إضافة Ranexa إلى العلاج بـ 10 ملغ يوميًا من أملوديبين (الجرعة القصوى المحددة). تم اختيار خمسمائة وخمسة وستين مريضًا بشكل عشوائي للعلاج الأولي باستخدام Ranexa بجرعة 500 مجم مرتين يوميًا أو مع دواء وهمي لمدة أسبوع ، تليها 6 أسابيع من العلاج باستخدام Ranexa بجرعة 1000 مجم مرتين يوميًا أو مع دواء وهمي ، في بالإضافة إلى ما يصاحب ذلك من علاج بـ 10 مجم في اليوم من أملوديبين. بالإضافة إلى ذلك ، تناول 45٪ من مجتمع الدراسة أيضًا نترات طويلة المفعول. أدى Ranexa إلى انخفاض كبير في عدد نوبات الذبحة الصدرية في الأسبوع (P = 0.028) واستهلاك النتروجليسرين سريع المفعول (P = 0.014) مقارنةً بالدواء الوهمي. انخفض متوسط عدد نوبات الذبحة الصدرية وأقراص النتروجليسرين المستهلكة إلى حوالي نوبة واحدة في الأسبوع.

في دراسة تحديد الجرعة الرئيسية ، المسماة MARISA ، تم استخدام ranolazine بمفرده. تم اختيار مائة وتسعين مريضًا بشكل عشوائي للعلاج باستخدام Ranexa بجرعة 500 مجم مرتين يوميًا ، و 1000 مجم مرتين يوميًا ، و 1500 مجم مرتين يوميًا والعلاج الوهمي المقابل ، لمدة أسبوع واحد لكل منهما. كان Ranexa متفوقًا بشكل كبير على الدواء الوهمي في إطالة مدة التمرين ، ووقت الذبحة الصدرية ، والوقت إلى 1 مم من انخفاض شريحة ST في جميع الجرعات المدروسة ؛ لوحظ وجود علاقة بين الجرعة والاستجابة. كان التحسن في مدة التمرين ذا دلالة إحصائية مقارنة بالعلاج الوهمي لجميع الجرعات الثلاث من رانولازين ، من 24 ثانية مع 500 مجم مرتين يوميًا إلى 46 ثانية مع 1500 مجم مرتين يوميًا ، مما يدل على استجابة مرتبطة بالجرعة. في هذه الدراسة ، أقصى مدة للتمرين تم الوصول إليه في مجموعة 1500 مجم. ومع ذلك ، أدى ذلك إلى زيادة مفرطة في التأثيرات غير المرغوب فيها ، لذلك لم يتم فحص جرعة 1500 مجم مرة أخرى.

في دراسة نتائج كبيرة (MERLIN-TIMI 36) ، في 6560 مريضًا مصابًا بـ ACS UA / NSTEMI ، لم يكن هناك فرق في مخاطر الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب (المخاطر النسبية ranolazine: الدواء الوهمي 0.99) ، الموت القلبي المفاجئ (نسبي الخطر ranolazine: الدواء الوهمي 0.87) أو في تواتر عدم انتظام ضربات القلب المصحوب بأعراض موثقة (3.0٪ مقابل 3.1٪) بين Ranexa والعلاج الوهمي ، عند إضافته إلى العلاج الطبي القياسي (حاصرات بيتا ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ، والنترات ، والعوامل المضادة للصفيحات ، وعوامل خفض الدهون ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) . في دراسة MERLIN-TIMI 36 ، كان لدى ما يقرب من نصف المرضى تاريخ من الذبحة الصدرية ، وأظهرت النتائج أن مدة التمرين كانت أطول بمقدار 31 ثانية في المرضى الذين يتناولون رانولازين مقارنة بالمرضى الذين يتناولون الدواء الوهمي (p = 0.002). أظهر استبيان سياتل الذبحة الصدرية تأثيرات مهمة على عدة جوانب ، بما في ذلك وتيرة الذبحة الصدرية (ص

في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة ، تم تمثيل غير القوقازيين بنسبة محدودة ، لذلك لا يمكن استخلاص استنتاجات بشأن الفعالية والسلامة في هذه الفئة من المرضى.

05.2 خصائص حركية الدواء

بعد تناوله عن طريق الفم ، عادة ما يتم ملاحظة ذروة تركيزات Ranexa (Cmax) بفاصل 2-6 ساعات. عادة ما يتم الوصول إلى حالة الثبات في غضون 3 أيام مع تناوله مرتين يوميًا.

استيعاب

بعد تناول أقراص رانولازين الفوري عن طريق الفم ، كان متوسط التوافر البيولوجي المطلق بين 35 و 50٪ ، مع "تباين واسع بين الأفراد". يزيد تعرض رانكسا أكثر من الجرعة المتناسبة. عن طريق زيادة الجرعة من 500 مجم إلى 1000 مجم مرتين يوميًا ، زادت المساحة المستقرة AUC بمقدار 2.5 - 3 أضعاف. في دراسة الحرائك الدوائية على متطوعين أصحاء ، بعد إعطاء 500 مجم مرتين يوميًا ، بلغ متوسط Cmax للحالة المستقرة 1770 (SD 1040) نانوغرام بلغ متوسط / مل وحالة AUC0-12 المستقرة 13700 (SD 8290) نانوغرام xh / مل. لا يؤثر الطعام على معدل ومدى امتصاص رانولازين.

توزيع

ما يقرب من 62 ٪ من رانولازين يرتبط ببروتينات البلازما ، وبشكل أساسي إلى بروتين سكري حمض ألفا 1 ، والضعيف بالألبومين. يبلغ متوسط حجم التوزيع المستقر (Vss) حوالي 180 لترًا.

إزالة

يتم التخلص من رانولازين في الغالب عن طريق التمثيل الغذائي. يتم إخراج أقل من 5٪ من الجرعة دون تغيير في البول والبراز. بعد تناول جرعة واحدة من الرانولازين 500 مجم [14 درجة مئوية] عن طريق الفم لمتطوعين أصحاء ، تمت استعادة 73٪ من النشاط الإشعاعي في البول و 25٪ في البراز.

إن تصفية رانولازين تعتمد على الجرعة وتتناقص كلما "تزداد". يبلغ نصف عمر الإطراح بعد الإعطاء في الوريد حوالي 2-3 ساعات ، ويبلغ عمر النصف النهائي في حالة الثبات بعد تناول رانولازين عن طريق الفم حوالي 7 ساعات ، لأن الإطراح مقيد بمعدل الامتصاص.

الإستقلاب

يتم استقلاب رانولازين بسرعة وعلى نطاق واسع. في البالغين الأصحاء ، يمثل رانولازين ما يقرب من 13 ٪ من النشاط الإشعاعي في البلازما بعد تناول فمي واحد من 500 مجم [14 درجة مئوية] -رانولازين. في البشر ، تم تحديد العديد من المستقلبات في البلازما والبول (أكثر من 100) والبراز.تم تحديد 14 مسارًا رئيسيًا ، من أهمها إزالة ميثيل O و N-dealkylation. في المختبر تشير الدراسات التي أجريت على ميكروسومات الكبد البشري إلى أن رانولازين يتم استقلابه بشكل أساسي بواسطة CYP3A4 ، ولكن أيضًا بواسطة CYP2D6. بجرعة 500 مجم مرتين يوميًا ، أفاد الأشخاص الذين يعانون من ضعف نشاط CYP2D6 (المستقلبات الضعيفة ، ML) أن مستوى المساحة تحت المنحنى أعلى بنسبة 62 ٪ من الأشخاص الذين لديهم مستقلبات CYP2D6 جيدة (مستقلبات واسعة النطاق ، MR). كان الفرق المقابل عند 1000 مجم مرتين يوميًا 25 ٪.

مجموعات خاصة من المرضى

تم التحقيق في تأثير العديد من العوامل على الحرائك الدوائية لـ ranolazine في تقييم الحرائك الدوائية للسكان في 928 مريضًا يعانون من الذبحة الصدرية والأشخاص الأصحاء.

نوع: لم يُظهِر الجنس أي آثار ذات صلة سريريًا على بارامترات الحرائك الدوائية.

المرضى المسنين: العمر في حد ذاته لم يُظهر تأثيرات ذات صلة سريريًا على بارامترات الحرائك الدوائية ، ومع ذلك ، قد يزيد التعرض لرانولازين عند كبار السن بسبب النقص المرتبط بالعمر في وظائف الكلى.

وزن الجسم: مقارنة بالأشخاص الذين يبلغ وزن جسمهم 70 كجم ، قُدِّر التعرض بحوالي 1.4 مرة أعلى في الأشخاص الذين يبلغ وزن جسمهم 40 كجم.

SCC: في NYHA class III و IV SCC ، قدرت تركيزات البلازما بحوالي 1.3 مرة أعلى.

فشل كلوي: في دراسة لتقييم تأثير وظائف الكلى على الحرائك الدوائية لمركب رانولازين ، كانت الجامعة الأمريكية بالقاهرة في رانولازين أعلى بنسبة 1.7-2 مرة في الأشخاص الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف ومتوسط وشديد مقارنة بالأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. لوحظ وجود "تباين كبير بين الأفراد" في الجامعة الأمريكية بالقصور في حالات القصور الكلوي. زادت AUC من المستقلبات مع انخفاض وظائف الكلى.تم زيادة المساحة تحت المنحنى لمستقلب فعال دوائيا من رانولازين 5 أضعاف في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد.

في تحليل الحرائك الدوائية للسكان ، تم تقدير زيادة 1.2 ضعف في التعرض للرانولازين في الأشخاص الذين يعانون من ضعف متوسط (تصفية الكرياتينين 40 مل / دقيقة). في الأشخاص الذين يعانون من قصور كلوي حاد (تصفية الكرياتينين من 10-30 مل / دقيقة) تم تقدير زيادة 1.3 إلى 1.8 ضعف في التعرض للرانولازين.

لم يتم تقييم تأثير غسيل الكلى على الحرائك الدوائية لـ ranolazine.

قصور كبدي: تم تقييم الحرائك الدوائية للرانولازين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو معتدل. لا توجد بيانات متاحة في مرضى القصور الكبدي الشديد. لم تتغير المساحة تحت المنحنى في رانولازين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف ولكنها زادت 1.8 مرة في المرضى الذين يعانون من ضعف متوسط ، وكان إطالة كيو تي أكثر وضوحًا في هؤلاء المرضى.

سكان الأطفال: لم يتم دراسة المعلمات الحركية الدوائية للرانولازين في مجتمع الأطفال (

05.3 بيانات السلامة قبل السريرية

التفاعلات العكسية التي لم تُلاحظ في الدراسات الإكلينيكية ولكنها وجدت في الحيوانات بمستويات مماثلة لمستويات التعرض الإكلينيكي هي كما يلي: في الجرذان والكلاب ، ارتبط رانولازين بالتشنجات وزيادة معدل النفوق عند تركيزات البلازما 3 أضعاف تقريبًا. أعلى من الحد الأقصى الإكلينيكي المقترح جرعة.

أشارت دراسات السمية المزمنة في الجرذان إلى أن العلاج مرتبط بتغيرات الغدة الكظرية ، بالنسبة للتعرضات أعلى قليلاً من تلك التي لوحظت عند المرضى. يرتبط هذا التأثير بزيادة تركيزات الكوليسترول في البلازما. في الإنسان ، لم يتم تحديد أي تغييرات أو تأثيرات مماثلة على محور قشرة الكظر.

في دراسات السرطنة طويلة الأمد مع جرعات رانولازين التي تصل إلى 50 مجم / كجم / يوم (150 مجم / م 2 / يوم) في الفئران وما يصل إلى 150 مجم / كجم / يوم (900 مجم / م 2 / يوم) في الجرذان ليست زيادات كبيرة في حالات الإصابة بالسرطان من أي نوع لوحظت هذه الجرعات من حيث ملجم / م 2 هي على التوالي 0.1 و 0.8 ضعف الجرعة القصوى الموصى بها للإنسان البالغة 2 جرام وتمثل الجرعات القصوى التي يمكن تحملها في هذه الأنواع.

لوحظت علامات السمية الجنينية والأمومية ، ولكن ليس من المسخ ، مع جرعات رانولازين تصل إلى 400 مجم / كجم / يوم (2400 مجم / م 2 / يوم) في الجرذان وما يصل إلى 150 مجم / كجم / يوم (1800 مجم / يوم) . م 2 / يوم) في الأرنب. تتوافق هذه الجرعات مع 2.7 و 2 ضعف الجرعة القصوى الموصى بها للإنسان ، على التوالي.

لا تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى آثار ضارة مباشرة أو غير مباشرة للرانولازين على خصوبة الذكور أو الإناث.