العلاج المناعي لمرض الزهايمر

. أثبت العلاج المناعي أنه استراتيجية علاج واعدة محتملة ، بناءً على علم أمراض الأعصاب البشرية والدراسات قبل السريرية.

العلاج المناعي: أهداف علاجية

على الرغم من الجهود البحثية ، لا تزال الآليات الدقيقة المؤدية إلى مرض الزهايمر (AD) غير معروفة إلى حد كبير: وهذا يمثل قيدًا لتحديد الأهداف العلاجية الممكنة للتمنيع الفعال في الوقاية من المرض أو تعديله.

تطور المرض غير معروف جيدًا ، ولكن يُعتقد أنه جزئيًا على الأقل وبالنسبة لبعض أشكال الزهايمر المرتبط بعملية التمثيل الغذائي المتغيرة لبروتينات بيتا أميلويد وتاو والتي تتجلى على أنها تراكم لويحات بيتا أميلويد و التشابك الليفي العصبي للتاو (NFT) في الدماغ.

خلال العقد الماضي ، بذلت شركات الأدوية العديد من الجهود بهدف القضاء على شظايا ببتيد بيتا أميلويد (Aβ) من أدمغة مرضى الزهايمر عن طريق إعطاء:

مستضدات Aβ (التطعيم النشط): يتلقى المرضى حقن نفس المستضد ؛
الأجسام المضادة لـ Aβ (التطعيم السلبي): تستخدم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAb) ضد أجزاء مختلفة من الببتيدات الأميلويد بيتا (قابلة للذوبان ، مترسبة ، قليلة القسيمات).

كان قادرًا على أن يؤدي إلى انخفاض في تراكم الأميلويد بيتا في الفئران المعدلة وراثيًا ، والتي طورت فائضًا من سلائف بروتين APP (بروتين أميلويد السلائف).

أيضًا في النماذج الحيوانية ، ثبت أن كلاً من إعطاء اللقاحات والعلاج المناعي السلبي (وهو مصطلح يستخدم عندما يتم غرس خلايا مناعية فعالة معينة مباشرة إلى المريض ، ولا يتم تحفيزها أو توسيعها في الكائن الحي) ، مما يؤدي إلى تحسن من الأداء المعرفي المصاحب لزيادة إزالة رواسب لوحة الأميلويد.

ملحوظة. يشير التخليص ، في علم الأدوية ، إلى الحجم الافتراضي للبلازما التي يتم تنقيتها من مادة معينة "x" في الوحدة الزمنية.

أظهرت الدراسات التي تم الحصول عليها عن طريق التصوير الدماغي (لا سيما التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، PET) أنه من بين المشاركين في التجارب السريرية للعلاج المناعي السلبي بالأجسام المضادة لـ Aβ ، كان هناك انخفاض في روابط الأميلويد بعد 18 شهرًا من هذا ، مما يشير إلى إمكانية تقليله. كمية اللويحات المترسبة أو القابلة للذوبان بيتا أميلويد في أدمغة مرضى الزهايمر.

حتى الآن ، لا يزال الهدف الذي يجب متابعته هو تحديد نوع من الأجسام المضادة القادرة على القضاء على تراكمات الأميلويد التي تميز مرض الزهايمر ، ولكن مع القليل من الآثار الجانبية.

العلاج المناعي لمرض الزهايمر

صراع الأسهم

فيما يتعلق بالجانب العلاجي ، يتم تمييز ما يلي:

العلاج المناعي النشط: يتضمن تحفيز جهاز المناعة من أجل الحصول على استجابة مباشرة من الجسم المضاد ضد بروتين Aβ. بمعنى آخر ، إنه لقاح لمرض الزهايمر.
العلاج المناعي السلبي: كما ذكر أعلاه ، يتكون من إدخال الأجسام المضادة للأميلويد الموجودة بالفعل ، والتي تهدف إلى منع تكوين لويحات Aβ أو زيادة القضاء عليها.

مع تقدمنا في العمر. علاوة على ذلك ، لوحظ أن فقدان الذاكرة هذا لا يرتبط بترسبات بروتين الأميلويد.

لهذه الأسباب ، فإن تطوير استراتيجية لقاح جديد لمرض الزهايمر يمثل مجالًا واسعًا ومتطورًا باستمرار في مجال البحث. ومع ذلك ، فإن النهج المتبع في معظم الحالات لا يزال يهدف إلى "تنشيط الخلايا البائية ( من خلال التمنيع النشط) ثم إنتاج أجسام مضادة محددة (باستخدام التمنيع السلبي).

نظرًا للاستجابة الإيجابية من التجارب على الحيوانات ، فقد بدأ أيضًا اختبار اللقاحات في مرضى الزهايمر. تم استخدام اللقاح ، المعروف باسم AN1792 ، في عينة من المرضى المصابين بالخرف الخفيف إلى المتوسط الذين تم علاجهم بجرعة واحدة أو أكثر. كانت الملاحظة الأولى هي إيجاد استجابة متغيرة للجسم المضاد ، حيث لم يطور بعض هؤلاء المرضى نتائج ملموسة ضد المستضد. لهذا السبب ، في منتصف الطريق خلال التجربة السريرية ، إضافة عامل مساعد ، QS-21 ، من أجل زيادة الاستجابة للقاح. في المرحلة الأولى من التطور السريري ، أنتجت نسبة كبيرة من المرضى أجسامًا مضادة ضد Aβ ، وإن كان ذلك بمعيار مختلف ، ولم تحدث أي أحداث سلبية.

لسوء الحظ ، بعد نجاح هذه الدراسة في عام 2001 خلال المرحلة الثانية ، بعد تطور اعتلال السحايا العقيم (تفاعل التهابي للجهاز العصبي المركزي للقاح) في مجموعة من المرضى (6٪) ، توقفت التجربة السريرية.

على الرغم من الإنهاء المبكر لتجربة حالات التهاب الدماغ أثناء المرحلة الثانية من التجربة السريرية ، واصل الباحثون مراقبة المرضى المسجلين في الدراسة ، وقياس استجابة الجسم المضاد لديهم بنتائج واعدة.

أظهرت متابعة المرضى المحصنين باختبارات لتقييم الوظيفة الإدراكية أنه في العام التالي لتطور استجابة الجسم المضاد للقاح ، أظهر المرضى انخفاضًا إدراكيًا أقل من المرضى الذين لم تكن لديهم كمية يمكن اكتشافها من الأجسام المضادة ، وبعض هؤلاء المرضى بعد العلاج الأولي الذي تم تعليقه بعد ذلك ، أظهر استقرارًا معينًا في السنوات التالية ، مما يشير إلى أن نهج العلاج المناعي قد يظل مفيدًا ، على الرغم من ردود الفعل السلبية المحتملة التي تم إبرازها. أخيرًا ، أظهرت نتائج الخزعات بعد الوفاة أن هناك علامة على انخفاض ترسب Aβ في بعض المرضى ، وكذلك انخفاض كبير في ترسب اللويحات في العديد من المناطق القشرية ، وأظهرت اللويحات المتبقية مظهرًا خاصًا يشير إلى البلعمة الدبقية الصغيرة.

التطعيم النشط (المسؤول عن الآثار الضارة للقاح) ، مع الحفاظ على الأنشطة البيولوجية الهامة المرتبطة بالفعالية على ترسبات الأميلويد.
نظرًا لاستجابة اللقاح المنخفضة التي لوحظت في التجارب السريرية المختلفة التي أجريت ، وظهور العديد من الآثار الجانبية المعتمدة على الخلايا التائية ، بدأ العديد من العلماء في تقييم العلاجات المناعية السلبية باستخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة للأميلويد.
أظهرت الدراسات الأولى التي أجريت على نماذج حيوانية لمرض الزهايمر أنه بعد إعطاء الأجسام المضادة داخل الجمجمة ، يمكن ملاحظة التغيرات في تراكمات الأميلويد وفي تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة (الخلايا التي تشكل ، مع الخلايا العصبية ، الجهاز العصبي) ، في وقت سريع إلى حد ما ، فقد لوحظ ، على سبيل المثال ، أنه في غضون أسبوع ، حيث تم إعطاء الأجسام المضادة ، كانت هناك مناطق دماغية "تم تطهيرها" من تراكمات الأميلويد والأجسام المضادة الحرة.
تم التحقق لاحقًا من فعالية العلاج المناعي السلبي في الحيوانات التي تحتوي على رواسب أميلويد ، والتي تم فيها إجراء الإعطاء الجهازي للأجسام المضادة. أعطيت هذه الحيوانات إعطاءًا جهازيًا في "عمر 18-22 شهرًا ، وهو ما يتوافق مع" عمر 65-75 عامًا في البشر. لوحظ انخفاض في اللويحات المدمجة بنسبة 90 ٪ مقارنة بالحيوانات الضابطة. الذين تم إعطاؤهم أجسامًا مضادة للتحكم. في حين أن.
ومع ذلك ، كشف تقرير أول عن هذه التجربة أن العلاج المناعي السلبي يمكن أن يسبب نزيفًا دقيقًا في الحيوانات التي لديها ترسبات أميلويد في سن أكبر ، ومع ذلك ، حتى الحيوانات التي عانت من هذا التأثير السلبي لاحقًا أظهرت على أي حال بعض الفوائد فيما يتعلق باستعادة الذاكرة.
لتفادي التأثير المعاكس للنزيف الدقيق ، تم تعديل الأجسام المضادة بتقنيات إزالة الغليكوزيل الأنزيمية المناسبة.

من الواضح أن المشكلات المرتبطة بالتحصين النشط دفعت العديد من شركات الأدوية إلى توجيه دراساتها السريرية باستخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة ضد بروتين بيتا أميلويد. وتشمل هذه الأجسام المضادة بابينوزيماب (AAB-001) ، تم اختبارهما في دراستين سريريتين هامتين على المرضى الذين يعانون من خفيفة إلى معتدل مرض الزهايمر.

Bapineuzimab هو جسم مضاد أحادي النسيلة Aβ مؤتلف موجه ضد الطرف N لـ Aβ (AAB-001) ، والذي يتم إعطاؤه عن طريق الوريد. الجسم المضاد AAB-001 هو نسخة متوافقة مع البشر من الجسم المضاد أحادي النسيلة لفأر m3D6 الموجه ضد الأحماض الأمينية الثمانية الأولى في الطرف N من Aβ والتي ثبت أنها تقلل لويحات الأميلويد في نماذج الفئران من AD.

حاليًا ، أظهر الجيل الثاني من اللقاحات النشطة ملفًا جيدًا للسلامة وإشارات إلى إمكانية إزالة الببتيدات Aβ في دماغ مرضى الزهايمر ، ولكن هذه النتائج بحاجة إلى التحقيق. العلاجات المناعية النشطة Aβ قيد التجارب السريرية. CAD106 ، ACC- 001 و Affitope AD02) والعلاجات المناعية السلبية المضادة لـ Aβ (gantenerumab و crenezumab).

المصادر المستخدمة

ورقة معلومات أساسية مرض الزهايمر وأمراض الخرف الأخرى ، ب. دوثي ، دكتوراه ؛ S. Tanna (20 فبراير 2013 تحديث بشأن 2004 BP 6.11 6.11 ، الأدوية ذات الأولوية لأوروبا والعالم "نهج الصحة العامة للابتكار"