المكونات النشطة: ميثوتريكسات
مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن
مسحوق ميثوتريكسات 500 مجم لمحلول الحقن
مسحوق ميثوتريكسات 1 غرام لمحلول الحقن
ميثوتريكسات 50 مجم / 2 مل محلول للحقن
ميثوتريكسات 500 مجم / 20 مل محلول للحقن
ميثوتريكسات 1 جم / 10 مل محلول للحقن
ميثوتريكسات 5 جم / 50 مل محلول للحقن
تتوفر ملحقات عبوات الميثوتريكسات لأحجام العبوات: - مسحوق ميثوتريكسات 50 ملغ للحقن ، مسحوق ميثوتريكسات 500 ملغ لمحلول الحقن ، مسحوق ميثوتريكسات 1 غرام لمحلول الحقن ، ميثوتريكسات 50 ملغ / 2 مل محلول للحقن ، ميثوتريكسات 500 ملغ / 20 مل محلول للحقن ، ميثوتريكسات 1 غرام / 10 مل محلول للحقن ، ميثوتريكسات 5 جم / 50 مل محلول للحقن
- أقراص ميثوتريكسات 2.5 ملغ ، مسحوق ميثوتريكسات 5 ملغ لمحلول الحقن ، ميثوتريكسات 7.5 ملغ / مل محلول للحقن ، ميثوتريكسات 10 ملغ / 1.33 مل محلول للحقن ، ميثوتريكسات 15 ملغ / 2 مل محلول للحقن ، ميثوتريكسات 20 ملغ / 2 ، 66 محلول مل للحقن.
لماذا يستخدم الميثوتريكسات؟ لما هذا؟
فئة العلاج الدوائي
مضادات الأورام.
مؤشرات العلاجية
يشار إلى الميثوتريكسات للعلاج الكيميائي المضاد للورم للأشكال التالية: سرطان الثدي ، سرطان المشيمة وأمراض الأرومة الغاذية المماثلة ، اللوكيميا اللمفاوية والسحائية الحادة وتحت الحاد ، الساركوما اللمفاوية ، الفطريات الفطرية.
أظهرت الأبحاث السريرية أنه أكثر فاعلية في ابيضاض الدم لدى الأطفال منه في ابيضاض الدم لدى البالغين. وقد أدى في بعض حالات سرطان الدم الحاد إلى تحسن سريري وإطالة فترة البقاء على قيد الحياة لفترة تتراوح من بضعة أسابيع إلى سنتين. الصورة الدموية ، التي تم الحصول عليها من فحوصات الدم ومسحات النخاع العظمي بعد تناول الميثوتريكسات ، يمكن أن يتعذر تمييزها تقريبًا عن الطبيعي لفترات زمنية متغيرة. لوحظت أفضل التأثيرات في اللوكيميا الحادة التي تتميز بوجود أشكال غير ناضجة للغاية في نخاع العظام والدم. تم الإبلاغ عن نتائج إيجابية تم الحصول عليها باستخدام الميثوتريكسات في سرطان المشيمة.
يستعمل الميثوتريكسات بشكل خاص في العلاج الأحادي أو متعدد الكيميائيات ، لعلاج: الساركوما العظمية ، اللوكيميا الحادة ، السرطان القصبي المنشأ ، سرطان الجلد في الرأس والرقبة.
موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام الميثوتريكسات
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات.
ميثوتريكسات هو بطلان أثناء الحمل.
يمكن أن يسبب استخدامه تأثيرات ماسخة وموت الجنين وتسمم الأجنة والإجهاض عند إعطائه للحوامل. في علاج أمراض الأورام يجب استخدامه فقط إذا كانت الفوائد المحتملة تفوق المخاطر على الجنين.
يجب على النساء في سن الإنجاب عدم بدء العلاج بالميثوتريكسات حتى يتم استبعاد الحمل ؛ يجب أن يكونوا على علم تام بالمخاطر الجسيمة على الجنين إذا حدث الحمل أثناء العلاج بالميثوتريكسات. إذا تم علاج أي من الشريكين باستخدام الميثوتريكسات ، فيجب تجنب الحمل. لم يتم تحديد الفاصل الزمني الأمثل بين إنهاء العلاج بالميثوتريكسات والحمل بشكل واضح (انظر "التحذيرات الخاصة"). التوصيات المتعلقة بالفترات الزمنية ، المأخوذة من الأدبيات المنشورة ، تتراوح من 3 أشهر إلى سنة واحدة.
تم العثور على الميثوتريكسات في حليب الثدي البشري. الميثوتريكسات هو بطلان في المرضعات بسبب قدرته على إحداث ردود فعل سلبية خطيرة في الرضيع.
كانت أعلى نسبة لتركيزات الميثوتريكسات في لبن الأم إلى البلازما 0.08: 1. لا ينبغي استخدام تركيبات ومخففات الميثوتريكسات التي تحتوي على مواد حافظة للإعطاء داخل القراب أو للعلاج بجرعات عالية من الميثوتريكسات.
قصور كلوي حاد
احتياطات الاستخدام ما تحتاج إلى معرفته قبل تناول الميثوتريكسات
الميثوتريكسات لديه القدرة على إحداث تفاعلات سامة شديدة ، ترتبط عادة بالجرعة.
يجب مراقبة المرضى الذين يخضعون للعلاج بالميثوتريكسات عن كثب من أجل تحديد وتقييم علامات وأعراض الآثار السامة أو الجانبية المحتملة في أسرع وقت ممكن. يعد فحص ما قبل العلاج وفحوصات الدم الدورية أمرًا ضروريًا لاستخدام الميثوتريكسات في العلاج الكيميائي ، بسبب التأثير القمعي المحتمل على الوظيفة المكونة للدم المنسوبة إلى الدواء.
يمكن أن يحدث فجأة في أي وقت وحتى بجرعات منخفضة.
يشير أي انخفاض حاد في عدد خلايا الدم إلى أنه يجب التوقف عن تناول الدواء فورًا وبدء العلاج المناسب. في المرضى الذين يعانون من السرطان وتضخم نخاع العظم الموجود مسبقًا ، أو قلة الكريات البيض ، أو قلة الصفيحات أو فقر الدم ، يجب استخدام المنتج بحذر. وفقط إذا كان بشكل صارم. ضروري: يتم إفراز الميثوتريكسات بشكل رئيسي عن طريق الكلى ، ويجب أن يتم العلاج بالميثوتريكسات بحذر شديد وبنظم جرعات مخفضة ، حيث أن ضعف وظائف الكلى يقلل من التخلص من الميثوتريكسات. في حالة وجود اختلال في وظائف الكلى ، يجب تناول الميثوتريكسات بحذر شديد وبجرعة مخفضة ، لأن انخفاض وظائف الكلى يؤدي إلى تأخير التخلص من الميثوتريكسات. يجب تحديد الوظيفة الكلوية للمريض قبل وأثناء العلاج بالميثوتريكسات بحذر شديد في حالة وجود قصور كلوي حاد. في هذه الحالة ، يجب تقليل الجرعة أو تعليق الدواء حتى تتحسن وظائف الكلى.
يسبب الميثوتريكسات تسمم الكبد وتليف الكبد وتليف الكبد ، ولكن بشكل عام فقط بعد استخدامه لفترة طويلة.
لوحظ بشكل متكرر ظهور زيادات حادة في إنزيمات الكبد. هذه عادة ما تكون عابرة وبدون أعراض ولا يبدو أنها تتنبأ بمرض كبدي لاحق. بعد الاستخدام المطول ، غالبًا ما تظهر خزعة الكبد تغيرات نسيجية وتم الإبلاغ عن تليف وتليف الكبد ؛ قد لا يسبق الأخير أيضًا أعراض أو اختبارات غير طبيعية لوظائف الكبد في مجتمع الصدفية.
يوصى عمومًا بإجراء خزعات الكبد الدورية لمرضى الصدفية الذين يتلقون علاجًا طويل الأمد. قد تسبق التشوهات المستمرة في اختبارات وظائف الكبد ظهور التليف أو تليف الكبد في مجتمع التهاب المفاصل الروماتويدي.
تسبب الميثوتريكسات في إعادة تنشيط عدوى التهاب الكبد B أو تفاقم عدوى التهاب الكبد C ، مما أدى في بعض الحالات إلى الوفاة. حدثت بعض حالات إعادة تنشيط التهاب الكبد B بعد التوقف عن تناول الميثوتريكسات. يجب إجراء التقييم السريري والمختبري لتقييم أمراض الكبد الموجودة مسبقًا في المرضى الذين يعانون من عدوى التهاب الكبد B و C. بناءً على هذه التقييمات ، قد لا يتم تحديد العلاج بالميثوتريكسات لبعض المرضى.
يجب إجراء وقت النزيف ووقت التخثر وتحديد فصيلة الدم قبل نقل الدم أو الجراحة.
يجب إعطاء الميثوتريكسات تحت إشراف شخصي ودقيق من قبل الطبيب ، الذي لا يجب أن يصف للمريض ، في وقت واحد ، كميات أكبر من الجرعة المطلوبة لمدة 6-7 أيام من العلاج. يجب إجراء تعداد الدم الكامل أسبوعيا. يجب إيقاف الجرعات أو تقليل الجرعة فور ظهور العلامات الأولى للتقرح أو النزف أو الإسهال أو الاكتئاب الشديد.
يتعرض مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي لخطر الإصابة بمرض التهاب المفاصل الروماتويدي غالبًا ما يرتبط بمرض الرئة الخلالي.
أظهر الميثوتريكسات ، مثل معظم الأدوية المضادة للسرطان والمناعة ، خصائص مسرطنة في الحيوانات في ظل ظروف تجريبية معينة. يجب استخدام الميثوتريكسات فقط من قبل الأطباء الذين لديهم خبرة في مجال مضادات الأيض.
يجب إبلاغ المرضى بالمخاطر والفوائد المحتملة لاستخدام الميثوتريكسات (بما في ذلك الأعراض الأولية وعلامات السمية) ، والحاجة إلى استشارة الطبيب بسرعة إذا لزم الأمر ، والحاجة إلى المتابعة الدقيقة ، بما في ذلك الفحوصات الطبية ، والمختبر ، للمراقبة السمية يجب مناقشة مخاطر التأثيرات على القدرة الإنجابية مع المرضى ، من الإناث والذكور ، الذين يعالجون بالميثوتريكسات.
يمكن أن تزيد حالات نقص حمض الفوليك من سمية الميثوتريكسات
التحمل
الجهاز الهضمي
في حالة حدوث القيء والإسهال والتهاب الفم مما يؤدي إلى الجفاف ، يجب بدء العلاج الداعم ويجب إيقاف الميثوتريكسات حتى تختفي الأعراض.
نظام الدم
قد يثبط الميثوتريكسات تكوين الدم ويسبب فقر الدم ، فقر الدم اللاتنسجي ، قلة الكريات الشاملة ، قلة الكريات البيض ، قلة العدلات و / أو قلة الصفيحات.يجب استخدام الميثوتريكسات بحذر في المرضى الذين يعانون من نقص تكوين الدم الموجود مسبقًا (انظر القسم 4.5). عادة ما يتم الوصول إلى الصفائح الدموية بعد 5-13 يومًا من إعطاء جرعة بولية وريدية (مع الشفاء خلال 14-28 يومًا) .قد تظهر في بعض الأحيان الكريات البيض والعدلات انخفاضان: الأول في 4-7 أيام والثاني بعد 12-21 يومًا مع الشفاء اللاحق.قد تحدث عقابيل سريرية مثل الحمى والعدوى والنزيف من مواقع مختلفة.في علاج الأورام الخبيثة ، يجب أن يستمر الميثوتريكسات فقط إذا كانت الفوائد المحتملة تفوق مخاطر كبت نقي حاد في الصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي ، يجب أن يكون الميثوتريكسات توقف على الفور في حالة حدوث انخفاض كبير في تعداد الدم. من خلايا الدم.
الجهاز الكبدي
يسبب الميثوتريكسات التهاب الكبد الحاد والتسمم الكبدي المزمن (تليف وتليف الكبد). السمية المزمنة تهدد الحياة وتحدث بشكل عام بعد الاستخدام المطول (عادة سنتين أو أكثر) وبعد جرعة تراكمية لا تقل عن 1.5 جرام. في الدراسات التي أجريت على مرضى الصدفية ، يبدو أن السمية الكبدية هي دالة للجرعة التراكمية الكلية و يبدو أن الإدمان على الكحول والسمنة والسكري والشيخوخة يزدادان. كثيرًا ما تُلاحظ تشوهات عابرة في بارامترات الكبد بعد تناول الميثوتريكسات ولا تمثل عادةً سببًا لتعديل العلاج. قد تشير تشوهات الكبد المستمرة و / أو النقصان في ألبومين المصل إلى تسمم الكبد الحاد.
في حالة الصدفية ، يجب إجراء اختبارات وظائف الكبد وتلف الكبد ، بما في ذلك قياس الزلال في الدم ووقت البروثرومبين ، بشكل متكرر قبل الإعطاء.غالبًا ما تكون قيم اختبار وظائف الكبد طبيعية أثناء تطور التليف أو تليف الكبد.
لا يمكن اكتشاف هذه الآفات إلا عن طريق الخزعة. يوصى بأخذ خزعة من الكبد:
- قبل بدء العلاج أو مباشرة بعد بدء العلاج (2-4 أشهر) ؛
- عند الوصول إلى جرعة إجمالية تراكمية تبلغ 1.5 غرام ؛
- بعد كل جرعة إضافية من 1.0 إلى 1.5 جرام.
في حالة التليف المعتدل أو أي نوع من تليف الكبد ، يجب التوقف عن العلاج. بالنسبة للتليف الخفيف ، يُقترح عادةً تكرار الخزعة في غضون 6 أشهر. تعتبر التغيرات النسيجية الأكثر اعتدالًا مثل الكبد الدهني والتهاب الباب المنخفض الدرجة شائعة نسبيًا قبل بدء العلاج. على الرغم من أن هذه التغييرات الطفيفة لا تمثل عادة سببًا لوقف أو عدم وصف العلاج بالميثوتريكسات ، يجب استخدام الدواء بحذر.
في التهاب المفاصل الروماتويدي ، تم الإبلاغ عن عمر المريض في وقت إعطاء الميثوتريكسات الأول ومدة العلاج كعوامل خطر للسمية الكبدية. قد تسبق التشوهات المستمرة في اختبارات وظائف الكبد ظهور التليف أو تليف الكبد في مجتمع التهاب المفاصل الروماتويدي. في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الذين يعالجون بالميثوتريكسات ، يجب إجراء اختبارات وظائف الكبد في الأساس وعلى فترات تتراوح بين 4 و 8 أسابيع.
يجب إجراء خزعة الكبد قبل العلاج في المرضى الذين لديهم تاريخ من الإفراط في استهلاك الكحول ؛ القيم الأساسية لاختبارات وظائف الكبد غير الطبيعية باستمرار أو التهاب الكبد المزمن من النوع B أو C. سياق "التهاب المفاصل الروماتويدي الذي يتم التحكم فيه جيدًا).
إذا أظهرت نتائج خزعة الكبد تغيرات طفيفة (مقياس روينيك الأول والثاني والثالث أ) ، يمكن مواصلة العلاج بالميثوتريكسات من خلال مراقبة المريض وفقًا للتوصيات المذكورة أعلاه. يجب التوقف عن العلاج بالميثوتريكسات في جميع المرضى الذين يظهرون شذوذًا مستمرًا في اختبار وظائف الكبد ويرفضون الخضوع لخزعة الكبد ، وفي جميع المرضى الذين تظهر عليهم خزعة الكبد تغيرات متوسطة إلى شديدة (مقياس Roenigk IIIb أو IV).
الدول المناعية
يجب استخدام الميثوتريكسات بحذر شديد في حالة وجود عدوى نشطة ويتم منع استخدامه بشكل عام في المرضى الذين يعانون من متلازمات نقص المناعة الواضحة أو المثبتة في المختبر.
تحصين
قد تكون اللقاحات أقل مناعة أثناء العلاج بالميثوتريكسات. لا يوصى عمومًا بالتحصين بلقاحات الفيروس الحي ، وقد وردت تقارير عن انتشار عدوى اللقاح عقب التحصين ضد فيروس الجدري في المرضى الذين يتلقون الميثوتريكسات.
الالتهابات
يمكن أن يحدث الالتهاب الرئوي (والذي قد يؤدي في بعض الحالات إلى فشل الجهاز التنفسي). يمكن أن تحدث العدوى الانتهازية التي تهدد الحياة ، وخاصة الالتهاب الرئوي المتكيسة الجؤجؤية ، مع العلاج بالميثوتريكسات. عندما يعاني المريض من أعراض رئوية ، يجب دائمًا مراعاة إمكانية الإصابة بالالتهاب الرئوي Penumocystis carinii.
الجهاز العصبي
تم الإبلاغ عن حالات من اعتلال بيضاء الدماغ بعد إعطاء الميثوتريكسات في الوريد في المرضى الذين يخضعون للإشعاع القحفي النخاعي. تم الإبلاغ عن سمية عصبية شديدة ، تظهر بشكل متكرر على شكل نوبات بؤرية أو نوبات معممة ، مع تواتر متزايد بشكل غير متوقع في مرضى الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد المعالج بجرعات وسيطة من الميثوتريكسات عن طريق الوريد (1 جم / م 2). في المرضى الذين يعانون من أعراض ، لوحظ بشكل شائع اعتلال بيضاء الدماغ و / أو التكلسات في الدراسات التي تستخدم طرق التصوير التشخيصي. تم الإبلاغ أيضًا عن اعتلال بيضاء الدماغ المزمن في المرضى الذين تلقوا مرارًا جرعات عالية من الميثوتريكسات مع إنقاذ فولينات الكالسيوم ، حتى بدون تشعيع الجمجمة. كانت هناك أيضًا حالات من اعتلال بيضاء الدماغ لدى المرضى الذين يتلقون الميثوتريكسات عن طريق الفم. لا يؤدي سحب الميثوتريكسات دائمًا إلى الشفاء التام.
لوحظ وجود متلازمة عصبية حادة عابرة في المرضى الذين عولجوا بجرعات عالية. قد تشمل مظاهر هذه المتلازمة العصبية تشوهات سلوكية وعلامات حركية حسية بؤرية ، بما في ذلك العمى العابر وردود الفعل غير الطبيعية. السبب الدقيق غير معروف. بعد استخدام الميثوتريكسات داخل القراب ، يمكن تصنيف السمية التي يمكن أن تحدث في الجهاز العصبي المركزي على النحو التالي: التهاب العنكبوتية الكيميائي الحاد الذي يظهر مع أعراض مثل الصداع وآلام الظهر وتيبس الرقبة والحمى ؛ اعتلال النخاع تحت الحاد يتميز على سبيل المثال بالشلل السفلي / الشلل النصفي المرتبط تورط واحد أو أكثر من جذور الأعصاب الشوكية ؛ اعتلال بيضاء الدماغ المزمن الذي يظهر على سبيل المثال مع الارتباك ، والتهيج ، والنعاس ، والرنح ، والخرف ، والنوبات ، والغيبوبة.يمكن أن يكون الجهاز العصبي المركزي تقدميًا وحتى مميتًا. زيادة معدل حدوث اعتلال بيضاء الدماغ يجب مراقبة علامات السمية العصبية (تهيج سحائي ، شلل جزئي دائم أو عابر ، اعتلال دماغي) بعد إعطاء الميثوتريكسات داخل القراب.
يمكن أن يؤدي تناول الميثوتريكسات داخل القراب وفي الوريد إلى التهاب الدماغ الحاد والاعتلال الدماغي الحاد مما يؤدي إلى الوفاة.
كانت هناك تقارير عن مرضى بسرطان الغدد الليمفاوية في الجهاز العصبي المركزي حول البطين الذين طوروا فتق الدماغ مع إدارة الميثوتريكسات داخل القراب.
تم الإبلاغ عن حالات من ردود الفعل السلبية العصبية الشديدة التي تتراوح من الصداع إلى الشلل والغيبوبة ونوبات تشبه السكتة الدماغية بشكل رئيسي في الشباب والمراهقين الذين تلقوا الميثوتريكسات بالاشتراك مع السيتارابين.
الجهاز التنفسي
قد تشير العلامات والأعراض الرئوية ، مثل السعال الجاف غير المنتج ، والحمى ، والسعال ، وألم الصدر ، وضيق التنفس ، ونقص تأكسج الدم ، وتسلل الصدر بالأشعة السينية ، أو الالتهاب الرئوي غير المحدد أثناء العلاج بالميثوتريكسات ، إلى إصابة محتملة الضرر وتتطلب التوقف عن العلاج و المراقبة الدقيقة يمكن أن تحدث آفات الرئة بأي جرعة يجب استبعاد العدوى (بما في ذلك الالتهاب الرئوي).
قد تكون اختبارات وظائف الرئة مفيدة في حالة الاشتباه في مرض الرئة خاصةً إذا كانت البيانات الأساسية متوفرة.
الجهاز البولي
يمكن أن يتسبب الميثوتريكسات في تلف الكلى الذي يمكن أن يؤدي إلى فشل كلوي حاد. يوصى بإيلاء اهتمام شديد لوظيفة الكلى بما في ذلك الترطيب الكافي ، وقلونة البول ، وجرعة الميثوتريكساتا وتقييم وظائف الكلى.
إذا أمكن ، يجب تجنب الاستخدام المتزامن لمثبطات مضخة البروتون (PPIs) والجرعة العالية من الميثوتريكسات ويجب توخي الحذر عند المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي.
جلد
تم الإبلاغ عن تفاعلات جلدية خطيرة ومميتة في بعض الأحيان ، مثل متلازمة ستيفنز جونسون ، وانحلال البشرة السمي (متلازمة ليل) والحمامي متعددة الأشكال ، بعد تناول جرعات مفردة أو متعددة من الميثوتريكسات.
حدثت التفاعلات خلال فترة أيام من تناول الميثوتريكسات عن طريق الفم أو العضل أو الوريد أو داخل القراب. تم الإبلاغ عن الشفاء مع التوقف عن العلاج
اختبارات المعمل
عام
يجب مراقبة المرضى الذين يتلقون العلاج بالميثوتريكسات بعناية من أجل الكشف عن أي آثار سامة على الفور.
من أجل التقييم السريري المناسب للمرضى للخضوع أو الخضوع للعلاج بالميثوتريكسات ، يجب إجراء الفحوصات المخبرية التالية: تعداد الدم الكامل مع تعداد الصفائح الدموية ، والهيماتوكريت ، وتحليل البول ، واختبار وظائف الكلى ، واختبار وظائف الكبد ، "عدوى التهاب الكبد B والتهاب الكبد C. أ. يجب أيضًا إجراء تصوير الصدر بالأشعة السينية. والغرض من هذه الاختبارات هو إثبات وجود أي اختلالات وظيفية ومن الضروري إجراؤها قبل العلاج وأثناءه وفي نهايته. ويمكن أيضًا الإشارة إلى المراقبة الأكثر تكرارًا في البداية من العلاج أو عند تغيير الجرعة ، أو خلال فترات زيادة خطر ارتفاع مستويات الميثوتريكسات في الدم (مثل الجفاف). يجب إجراء تعداد الدم الكامل يوميًا للشهر الأول من العلاج و 3 مرات في الأسبوع بعد ذلك ، وقد تكون خزعة الكبد أو خزعة النخاع العظمي مفيدة أو مهمة أثناء العلاج طويل الأمد أو عالي الجرعة.
اختبار وظائف الرئة
قد تكون اختبارات وظائف الرئة مفيدة في حالة الاشتباه في مرض الرئة خاصةً إذا كانت البيانات الأساسية متوفرة.
مستويات مصل الميثوتريكسات
يمكن أن تقلل مراقبة مستويات الميثوتريكسات في الدم من سميتها وموتها بشكل كبير. المرضى الذين يعانون من الحالات التالية مهيئون لتطوير مستويات عالية أو طويلة من الميثوتريكسات والاستفادة من المراقبة الدورية للمستوى: الانصباب الجنبي ، والاستسقاء ، وانسداد الجهاز الهضمي ، والعلاج السابق بالسيسبلاتين ، والجفاف ، والحموضة ، وضعف وظائف الكلى.
قد يكون لدى بعض المرضى تخليص مطول للميثوتريكسات في حالة عدم وجود هذه الخصائص. من المهم أن يتم التعرف على المرضى في غضون 48 ساعة لأن سمية الميثوتريكسات قد لا تكون قابلة للعكس إذا تأخر إنقاذ فولينات الكالسيوم لأكثر من 42-48 ساعة.
تختلف طريقة مراقبة تركيزات الميثوتريكسات من مركز إلى آخر.
يجب أن تتضمن مراقبة تركيزات الميثوتريكسات تحديد مستويات الميثوتريكسات عند 24 أو 48 أو 72 ساعة ، وتقييم معدل الانخفاض في تركيزات الميثوتريكسات (أو تحديد المدة التي يجب أن تستمر في الإنقاذ باستخدام فولينات الكالسيوم).
التفاعلات: الأدوية أو الأطعمة التي يمكنها تعديل تأثير الميثوتريكسات
أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا تناولت مؤخرًا أي أدوية أخرى ، حتى تلك التي لا تحتاج إلى وصفة طبية.
الساليسيلات وبعض السلفوناميدات وحمض بارا أمينو بنزويك (PABA) وفينيل بوتازون وديفينيل هيدانتوين وتتراسيكلين وكلورامفينيكول يمكن أن تحل محل الميثوتريكسات من الارتباط ببروتينات البلازما. لبروتينات البلازما مثل الساليسيلات والفينيل بوتازون والفينيتوين والسلفوناميدات وبعض المضادات الحيوية مثل البنسلين والتتراسيكلين والبريستيناميسين والبروبينسيد والكلورامفينيكول
نظرًا لأن الميثوتريكسات يتم التخلص منه دون تغيير عن طريق الإفراز الكلوي بعد الترشيح الكبيبي ، والإفراز الأنبوبي النشط ، وكذلك إعادة الامتصاص الأنبوبي السلبي ، فإن أي دواء سامة للكلى يمكن أن يقلل من إفراز الكلى للميثوتريكسات ، لذلك فمن الممارسة الجيدة عدم إعطاء هذه الأدوية أثناء العلاج بالميثوتريكسات. يتم تقليل النقل الأنبوبي الكلوي للميثوتريكسات بواسطة البروبينسيد ، يجب مراقبة استخدام الميثوتريكسات مع هذا الدواء بعناية. تسبب فينيل بوتازون بالاشتراك مع الميثوتريكسات في بعض الحالات في حدوث تسمم مع ارتفاع في درجة الحرارة وتقرح الجلد ، وتثبيط نخاع العظام والموت في حالات تسمم الدم. آلية هذا الإجراء ثلاثية: إزاحة الميثوتريكسات من الارتباط ببروتينات البلازما ، تثبيط الإفراز الأنبوبي الكلوي وتثبيط نقي العظم. علاوة على ذلك ، يبدو أيضًا أن فينيل بوتازون يسبب تلفًا في الكلى يمكن أن يؤدي إلى تراكم الميثوتريكسات.
لا ينبغي إعطاء الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) قبل أو بالاشتراك مع أنظمة الجرعات العالية من الميثوتريكسات ، مثل تلك المستخدمة في علاج الساركوما العظمية. تم الإبلاغ عن تناول مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بجرعات عالية يزيد العلاج بالميثوتريكسات ويطيل من مستويات الميثوتريكسات في المصل مع مرور الوقت مما يتسبب في الوفاة بسبب السمية الدموية والجهاز الهضمي الوخيم (انظر "تحذيرات خاصة") تم الإبلاغ عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والساليسيلات لتقليل الإفراز الأنبوبي للميثوتريكسات في نموذج حيواني وقد يقوي ذلك. السمية عن طريق زيادة الميثوتريكسات في الدم لذلك ، يجب توخي الحذر في حالة الإدارة المصاحبة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أو الساليسيلات مع جرعات أقل من الميثوتريكسات (انظر "التحذيرات الخاصة").
لوحظ زيادة في السمية الكلوية الناتجة عن جرعة عالية من الميثوتريكسات عند تناوله مع عوامل العلاج الكيميائي السامة للكلية (مثل سيسبلاتين). قد يؤدي استخدام الميثوتريكسات مع الليفلونوميد إلى زيادة خطر الإصابة بقلة الكريات الشاملة.
عند علاج المرضى الذين يعانون من الساركوما العظمية ، يجب توخي الحذر عند تناول جرعات عالية من الميثوتريكسات مع عامل علاج كيميائي سام للكلية (مثل سيسبلاتين).
عند تناول جرعة عالية من الميثوتريكسات مع عوامل العلاج الكيميائي السامة للكلية (مثل سيسبلاتين) ، يمكن ملاحظة زيادة السمية الكلوية. يتم تقليل تصفية الميثوتريكسات بواسطة سيسبلاتين. المضادات الحيوية التي تؤخذ عن طريق الفم مثل التتراسيكلين والكلورامفينيكول والمضادات الحيوية المعوية (غير القابلة للامتصاص) قد تقلل من امتصاص الأمعاء للميثوتريكسات أو تتداخل مع الدورة الدموية المعوية الكبدية عن طريق تثبيط الفلورا المعوية وتثبيط استقلاب الدواء بواسطة البكتيريا.
يمكن للبنسلين والسلفوناميدات أن تقلل من التصفية الكلوية للميثوتريكسات ؛ لوحظت زيادة في تركيز الميثوتريكسات في المصل مع ما يصاحب ذلك من سمية دموية وجهاز هضمي عند الجرعات المنخفضة والعالية. لذلك ، يجب مراقبة استخدام الميثوتريكسات مع البنسلين عن كثب. لم يتم تقييم احتمالية زيادة السمية الكبدية المرتبطة بالإعطاء المشترك للميثوتريكسات مع عوامل أخرى سامة للكبد.ومع ذلك ، في مثل هذه الحالات ، تم الإبلاغ عن السمية الكبدية.
لذلك ، يجب مراقبة المرضى الذين يتناولون الميثوتريكسات الذين يتناولون أدوية أخرى من المحتمل أن تكون سامة للكبد (مثل leflunomide ، و azathioprine ، و retinoids ، و sulfasalazine) عن كثب لاحتمال زيادة خطر السمية الكبدية.
تم الإبلاغ عن أن تريميثوبريم / سلفاميثوكسازول قد أدى ، في حالات نادرة ، إلى زيادة كبت نقي العظم لدى المرضى الذين عولجوا بالميثوتريكسات ، ربما بسبب انخفاض الإفراز الأنبوبي و / أو التأثير الإضافي المضاد للأكل.
الاستخدام المتزامن للبيريميثامين المضاد للأوالي قد يزيد من التأثيرات السامة للميثوتريكسات بسبب التأثير التراكمي المضاد للفكر.
يزيد الميثوتريكسات من مستويات البلازما لميركابتوبورين. قد يتطلب الجمع بين الميثوتريكسات والميركابتوبورين تعديل الجرعة.
يمكن أن تقلل مستحضرات الفيتامينات التي تحتوي على حمض الفوليك أو مشتقاته من الاستجابة للميثوتريكسات المنتظم ، ومع ذلك ، يمكن أن تزيد حالات نقص حمض الفوليك من سمية الميثوتريكسات. الجرعات العالية من leucovorin قد تقلل من فعالية الميثوتريكسات المعطى داخل القراب.
قد يزيد الميثوتريكسات ، الذي يُعطى في نفس وقت العلاج الإشعاعي ، من خطر نخر الأنسجة الرخوة ونخر العظم.
قد يؤدي تناول الميثوتريكسات داخل القراب مع سيتارابين في الوريد إلى زيادة خطر حدوث ردود فعل عصبية ضائرة خطيرة بما في ذلك الصداع والشلل والغيبوبة ونوبات تشبه السكتة الدماغية (انظر "الاحتياطات للاستخدام").
كريات الدم الحمراء المركزة (خلايا الدم الحمراء المكدسة)
يجب توخي الحذر عند إعطاء خلايا الدم الحمراء المركزة والميثوتريكسات بشكل متزامن. المرضى الذين يتلقون حقن الميثوتريكسات على مدار 24 ساعة وعمليات نقل الدم اللاحقة عانوا من زيادة السمية ، وربما تكون ناتجة عن تركيزات الميثوتريكسات الطويلة والمرتفعة في الدم.
العلاج الإشعاعي بالسورالين والأشعة فوق البنفسجية الطويلة (PUVA)
تم الإبلاغ عن سرطان الجلد في بعض المرضى الذين يعانون من الصدفية أو الفطريات الفطرية (ورم الغدد الليمفاوية للخلايا التائية الجلدية) الذين يتلقون العلاج المركب مع الميثوتريكسات بالإضافة إلى العلاج PUVA (السموم الزانثوتوكسين والأشعة فوق البنفسجية).
مثبطات مضخة البروتون
قد يؤدي التناول المتزامن لمثبطات مضخة البروتون (PPIs) والميثوتريكسات إلى تقليل تصفية الميثوتريكسات مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات البلازما من الميثوتريكسات مع وجود علامات سريرية وأعراض سمية الميثوتريكسات. إذا أمكن ، يجب تجنب الاستخدام المتزامن لمثبطات مضخة البروتون والجرعة العالية من الميثوتريكسات ويجب توخي الحذر عند المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي.
تخدير أكسيد النيتروز
يزيد أكسيد النيتروز المستخدم كمخدر من تأثير الميثوتريكسات على استقلاب الفولات ، مما يؤدي إلى التهاب الفم الشديد وغير المتوقع وكبت النخاع. يمكن تقليل هذا التأثير باستخدام حمض الفوليك كوسيلة إنقاذ ، وقد يقلل الميثوتريكسات من تصفية الثيوفيلين ؛ يجب مراقبة مستويات الثيوفيلين عند تناوله بالاشتراك مع الميثوتريكسات.
مدرات البول
تم الإبلاغ عن كبت نقي العظم وانخفاض مستويات حمض الفوليك مع ما يصاحب ذلك من تعاطي تريامتيرين وميثوتريكسات.
أميودارون
إعطاء الأميودارون للمرضى الذين يعالجون بالميثوتريكسات للآفات الجلدية التقرحية الناتجة عن الصدفية.
L- اسباراجيناز
تم الإبلاغ عن أن إعطاء L-asparaginase يعاكس تأثير الميثوتريكسات.
سيبروفلوكساسين
يقل الانتقال إلى الأنابيب الكلوية بواسطة سيبروفلوكساسين. يجب مراقبة استخدام الميثوتريكسات مع هذا الدواء عن كثب.
تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:
تم الإبلاغ عن سمية قاتلة بسبب أخطاء في حسابات الجرعات الوريدية وداخل القراب. يجب إيلاء اهتمام خاص لحساب الجرعة.
نظرًا لاحتمال حدوث تفاعلات سامة شديدة (يمكن أن تكون قاتلة) ، يجب استخدام الميثوتريكسات فقط في أمراض الأورام التي تهدد الحياة. تم الإبلاغ عن حالات الوفاة باستخدام الميثوتريكسات في علاج الأورام ، وبسبب احتمالية حدوث تفاعلات سامة شديدة ، يجب إبلاغ المريض من قبل الطبيب بالمخاطر ويجب أن يظل تحت إشراف طبي مستمر.
تم الإبلاغ عن حالات وفاة باستخدام الميثوتريكسات في علاج الأورام الخبيثة. يتطلب استخدام الجرعات العالية من الميثوتريكسات الموصى بها في علاج الساركوما العظمية اهتمامًا خاصًا ، وتعتبر نظم الجرعات العالية للأورام الخبيثة الأخرى تجريبية وليست لها ميزة علاجية لا ينبغي استخدام تركيبات الميثوتريكسات والمخففات التي تحتوي على مواد حافظة للإعطاء داخل القراب أو للعلاج بجرعات عالية من الميثوتريكسات.
يسبب الميثوتريكسات تسمم الكبد وتليف الكبد وتليف الكبد ، ولكن بشكل عام فقط بعد استخدامه لفترة طويلة. لوحظ بشكل متكرر ظهور زيادات حادة في إنزيمات الكبد. هذه بشكل عام عابرة وبدون أعراض ولا تظهر أيضًا تنبئًا بمرض الكبد اللاحق. غالبًا ما تظهر خزعة الكبد بعد الاستخدام المطول تغيرات نسيجية وتم الإبلاغ عن تليف وتليف الكبد.
تسبب الميثوتريكسات في إعادة تنشيط عدوى التهاب الكبد B أو تفاقم عدوى التهاب الكبد C ، مما أدى في بعض الحالات إلى الوفاة. حدثت بعض حالات إعادة تنشيط التهاب الكبد B بعد التوقف عن تناول الميثوتريكسات. يجب إجراء تقييم سريري ومختبري لتقييم أمراض الكبد الموجودة مسبقًا في مرضى التهاب الكبد B و C. بعض المرضى.
يرتبط الميثوتريكسات جزئيًا ، بعد الامتصاص ، بألبومين المصل ويمكن زيادة سُميته بعد الإزاحة التي تحدثها بعض الأدوية ، مثل الساليسيلات والسلفوناميدات وديفينيل هيدانتوين ومختلف العوامل المضادة للبكتيريا ، مثل التتراسيكلين والكلورامفينيكول وحمض بارا. . هذه الأدوية ، وخاصة الساليسيلات والسلفوناميدات ، سواء كانت مضادة للبكتيريا أو خافضة لسكر الدم أو مدرة للبول ، يجب عدم تناولها بالتزامن مع الميثوتريكسات حتى يتم تحديد أهمية وأهمية هذه البيانات السريرية.يمكن أن تغير مستحضرات الفيتامين المحتوية على حمض الفوليك أو مشتقاته من الاستجابة للميثوتريكسات تحييد كامل.
يحدث التخلص من الميثوتريكسات من الحيز الثالث (مثل الانصباب الجنبي أو الاستسقاء) ببطء ، مما يؤدي إلى إطالة عمر النصف النهائي للبلازما والسمية غير المتوقعة.في المرضى الذين يعانون من تراكم السوائل بشكل كبير في الفضاء الثالث ، يُنصح بشفط الانصباب قبل العلاج بالميثوتريكسات ومراقبة مستويات البلازما.
يجب استخدام الميثوتريكسات بحذر شديد في حالة وجود عدوى وقرحة هضمية والتهاب القولون التقرحي والوهن وفي المرضى الصغار جدًا أو المسنين جدًا. يتطلب الإسهال والتهاب الفم التقرحي وقف العلاج ، وإلا فقد يحدث التهاب الأمعاء النزفي والوفاة بعد انثقاب الأمعاء.
يجب استخدام الميثوتريكسات بحذر شديد في حالة وجود عدوى ، وعادة ما يتم منع استخدامه في المرضى الذين يعانون من متلازمة نقص المناعة الواضحة أو المثبتة في المختبر.
في حالة حدوث قلة الكريات البيض الشديدة أثناء العلاج ، قد تحدث عدوى بكتيرية ؛ في هذه الحالة ، من المستحسن التوقف عن استخدام الدواء وبدء العلاج المناسب بالمضادات الحيوية. في حالة الاكتئاب الشديد في نشاط نخاع العظم ، يلزم نقل الدم أو الصفائح الدموية.
قد تحدث الأورام اللمفاوية الخبيثة في المرضى الذين يتلقون جرعة منخفضة من الميثوتريكسات ، والتي قد تتراجع بعد التوقف عن العلاج بالميثوتريكسات ، وبالتالي قد لا تتطلب علاجًا سامًا للخلايا. توقف عن تناول الميثوتريكسات أولاً وإذا لم يتراجع سرطان الغدد الليمفاوية ، فقم بإجراء العلاج المناسب.
مثل الأدوية الأخرى السامة للخلايا ، يمكن أن يسبب الميثوتريكسات "متلازمة تحلل الورم" في المرضى الذين يعانون من أورام سريعة النمو. يمكن للتدابير الداعمة والدوائية المناسبة أن تمنع أو تخفف من هذه المضاعفات.
تم الإبلاغ عن تثبيط شديد بشكل غير متوقع (قاتل في بعض الأحيان) لنشاط نخاع العظام وفقر الدم اللاتنسجي والتسمم المعدي المعوي مع ما يصاحب ذلك من تعاطي ميثوتريكسات (عادة بجرعات عالية) ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
يمكن أن يظهر مرض الرئة الناجم عن الميثوتريكسات ، بما في ذلك الالتهاب الرئوي الخلالي الحاد أو المزمن والانصباب الجنبي ، في أي وقت أثناء العلاج ؛ تم تسجيله بجرعات منخفضة. لا يمكن عكسه دائمًا بشكل كامل وقد تم الإبلاغ عن نتائج قاتلة.
قد تتطلب الأعراض الرئوية (وخاصة السعال الجاف وغير المنتج) التوقف عن العلاج والفحص الدقيق.
وجد أن الميثوتريكسات يقوم بعمل مثبط للمناعة ؛ يجب أخذ هذا التأثير في الاعتبار عند تقييم استخدام الدواء عندما تكون الاستجابة المناعية لدى المريض مهمة أو ضرورية.
قد تحدث العدوى الانتهازية التي تهدد الحياة ، وخاصة الالتهاب الرئوي المتكيسة الجؤجؤية ، مع العلاج بالميثوتريكسات. عندما يعاني المريض من أعراض رئوية ، يجب دائمًا مراعاة إمكانية الإصابة بالالتهاب الرئوي Penumocystis carinii. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه أثناء العلاج بجرعة عالية من الميثوتريكسات ، من الضروري ضمان إدرار بول لا يقل عن 2 لتر في 24 ساعة ودرجة حموضة بولية لا تقل عن 6.5.
يمكن أن يتسبب الميثوتريكسات في تثبيط شديد للأنسجة المكونة للدم ويجب استخدامه بحذر في المرضى الذين يعانون من ضعف نخاع العظم والعلاج الإشعاعي الميداني الواسع السابق أو المصاحب. يجب مراقبة جميع المرضى الذين يخضعون للعلاج بالميثوتريكسات بعناية ويجب ملاحظة أن الأعراض التالية هي مظاهر لسميته: تقرح ونزيف في الجهاز الهضمي ، بما في ذلك التهاب الفم ، وتثبيط نخاع العظم ، مما يؤثر بشكل أساسي على عناصر السلسلة البيضاء ، وثعلبة. بشكل عام ، ترتبط السمية بالجرعة بشكل مباشر.
قد يزيد الميثوتريكسات ، الذي يُعطى في نفس وقت العلاج الإشعاعي ، من خطر نخر الأنسجة الرخوة ونخر العظم.
لا ينبغي أن تدار الميثوتريكسات مع أدوية أخرى في نفس التسريب.
لذلك المنتج الطبي الذي يحتوي على الصوديوم غير مناسب للأشخاص الذين يجب عليهم اتباع نظام غذائي منخفض الصوديوم.
الحمل والرضاعة والخصوبة
اسأل طبيبك أو الصيدلي للحصول على المشورة قبل تناول أي دواء.
خصوبة
تم الإبلاغ عن أن الميثوتريكسات يسبب ضعف الخصوبة وقلة النطاف وخلل الدورة الشهرية لدى البشر ، خلال ولفترة قصيرة بعد التوقف عن العلاج.
حمل
يجب مناقشة مخاطر الآثار التناسلية مع المرضى من كلا الجنسين الذين يتلقون الميثوتريكسات.
ميثوتريكسات هو بطلان أثناء الحمل. يمكن أن يسبب استخدامه تأثيرات ماسخة وموت الجنين وتسمم الأجنة والإجهاض عند إعطائه للحوامل. في علاج أمراض الأورام يجب استخدامه فقط إذا كانت الفوائد المحتملة تفوق المخاطر على الجنين
يجب على النساء في سن الإنجاب عدم بدء العلاج بالميثوتريكسات حتى يتم استبعاد الحمل ؛ يجب أن يكونوا على علم تام بالمخاطر الجسيمة على الجنين إذا حدث الحمل أثناء العلاج بالميثوتريكسات. إذا تم علاج أي من الشريكين باستخدام الميثوتريكسات ، فيجب تجنب الحمل. لم يتم بعد تحديد الفاصل الزمني الأمثل بين إنهاء العلاج بالميثوتريكسات والحمل بشكل واضح (انظر "موانع الاستعمال"). التوصيات المتعلقة بالفترات الزمنية ، المأخوذة من الأدبيات المنشورة ، تتراوح من 3 أشهر إلى سنة واحدة.
وقت الأكل
تم العثور على الميثوتريكسات في حليب الثدي البشري. الميثوتريكسات هو بطلان في المرضعات بسبب قدرته على إحداث ردود فعل سلبية خطيرة في الرضيع.
كانت أعلى نسبة لتركيزات الميثوتريكسات في لبن الأم إلى البلازما 0.08: 1.
إذا كان من الضروري إعطاء الدواء أثناء الرضاعة الطبيعية ، فيجب إيقافه قبل بدء العلاج.
التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات
قد تؤثر بعض التأثيرات المذكورة في قسم "التأثيرات غير المرغوبة" مثل الدوخة والتعب على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات.
استخدم في المرضى المسنين
تم الإبلاغ عن سمية قاتلة بسبب المدخول اليومي الخاطئ وليس الأسبوعي خاصة في المرضى المسنين. يجب التأكيد على المرضى أن الجرعة الموصى بها يجب أن تؤخذ أسبوعيًا لالتهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية (انظر "احتياطات الاستخدام").
بسبب ضعف وظائف الكبد والكلى وانخفاض احتياطيات الفولات لدى المرضى المسنين ، ينبغي النظر في الجرعات المخفضة ويجب مراقبة هؤلاء المرضى عن كثب بحثًا عن علامات السمية المبكرة.
استخدم في مرضى الأطفال
تم إثبات سلامة وفعالية مرضى الأطفال فقط للعلاج الكيميائي المضاد للسرطان والتهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب.
أظهرت الدراسات السريرية المنشورة التي تُقيِّم استخدام الميثوتريكسات في الأطفال والمراهقين (أي المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 2 و 16 عامًا) المصابين بالتهاب المفاصل مجهول السبب في الأحداث أمانًا مماثلًا لتلك التي لوحظت عند البالغين المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي.
تم الإبلاغ عن سمية قاتلة بسبب أخطاء في حسابات الجرعات الوريدية وداخل القراب. حدثت الجرعة الزائدة بسبب أخطاء في حسابات الجرعات الوريدية وداخل القراب (خاصة عند الشباب). يجب إيلاء اهتمام خاص لحساب الجرعة (انظر "احتياطات الاستخدام").
لذلك المنتج الطبي الذي يحتوي على الصوديوم غير مناسب للأشخاص الذين يجب عليهم اتباع نظام غذائي منخفض الصوديوم.
ارتبطت مادة حافظة كحول البنزيل بأحداث ضائرة خطيرة ، بما في ذلك "متلازمة اللهاث" والوفاة في مرضى الأطفال. تشمل الأعراض بداية عنيفة للتنفس المؤلم وانخفاض ضغط الدم وبطء القلب وانهيار القلب والأوعية الدموية. على الرغم من أن الجرعات العلاجية العادية لهذا المنتج تطلق عمومًا كميات أقل بكثير من كحول البنزيل من تلك التي تم الإبلاغ عنها مع "متلازمة اللهاث" ، فإن الكمية الدنيا من كحول البنزيل التي يمكن أن تحدث فيها السمية غير معروفة. يعتمد خطر تسمم كحول البنزيل على الكمية التي يتم تناولها وقدرة الكبد على التخلص من المواد الكيميائية. قد يكون الأطفال المبتسرين ومنخفضي الوزن أكثر عرضة للإصابة بالسمية.
تم الإبلاغ عن سمية عصبية شديدة ، تظهر غالبًا في شكل نوبات معممة أو بؤرية ، بين مرضى الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذين عولجوا بميثوتريكسات في الوريد (1 جم / م 2).
الجرعة وطريقة الاستخدام كيفية استخدام الميثوتريكسات: الجرعة
تختلف نظم الجرعات المستخدمة بشكل كبير من باحث لآخر وبحسب طبيعة المرض وشدته ، وتمثل أحدث المؤلفات وخبرة الطبيب بعض العوامل التي يمكن أن تؤثر على اختيار الجرعة ومدة العلاج.
لبعض السنوات وللبعض أشكال الأورام ، تم استخدام جرعة عالية من الميثوتريكسات مع فولينات الكالسيوم "المنقذ" مع نتائج جيدة. ومع ذلك ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن استخدام نظم الجرعات العالية في علاج أمراض الأورام غير الساركوما العظمية يجب أن يؤخذ في الاعتبار في مرحلة تجريبية ، ولم يتم تحديد الميزة العلاجية لهذا النهج. يجب استخدام الجرعات العالية فقط من قبل الأطباء المؤهلين وفي المستشفى (يفضل في أجنحة السرطان).
"الإنقاذ" مع فولينات الكالسيوم بجرعة عالية من العلاج بالميثوتريكسات.
وفقًا لأحدث عمليات الاستحواذ ، لتحسين المؤشر العلاجي للميثوتريكسات ، يتم استخدام فولينات الكالسيوم في علاج مضاد للمضادات المتسلسلة ("الإنقاذ" مع فولينات الكالسيوم). "الإنقاذ" باستخدام فولينات الكالسيوم ، من الممكن في الواقع التحكم بشكل أفضل في أشكال الورم دون تسجيل ، في نفس الوقت ، زيادات كبيرة في السمية. ينص "الإنقاذ" على استخدام فولينات الكالسيوم عن طريق الحقن في المرحلة الأولى المقابلة لمضاد التكاثر من أجل المنافسة ؛ شفويا في المرحلة الثانية التي يلعب فيها بشكل رئيسي المكون البيوكيميائي-الأيضي. تختلف جرعات وجداول "الإنقاذ" وفقًا للنهج المتبع. فيما يلي بعض الإرشادات المتعلقة بملف التحمل للعلاج بجرعات عالية من الميثوتريكسات المرتبط بـ "الإنقاذ" مع فولينات الكالسيوم وجدول مع الخطوط التوجيهية العامة لجرعات فولينات الكالسيوم على أساس الميثوتريكسات مستويات المصل من المستحسن أيضًا الرجوع إلى أحدث الأدبيات.
المبادئ التوجيهية للعلاج بجرعة عالية من الميثوتريكسات المصاحب للإنقاذ مع فولينات الكالسيوم
1. يجب تأخير إعطاء الميثوتريكسات (حتى يتم استعادة النطاقات الطبيعية للمعلمات الموضحة أدناه) إذا:
- عدد كريات الدم البيضاء أقل من 1500 / ميكروليتر
- عدد العدلات أقل من 200 / ميكروليتر
- عدد الصفائح الدموية أقل من 75000 / ميكروليتر
- مستوى البيليروبين في الدم أكبر من 1.2 مجم / ديسيلتر
- مستوى SGPT أعلى من 450U
- التهاب الغشاء المخاطي موجود (وحتى تتضح عملية الشفاء)
- هناك استمرار الانصباب الجنبي. يجب استنشاق هذا الانصباب قبل التسريب
2. يجب توثيق الوظيفة الكلوية الملائمة:
- يجب أن يكون الكرياتينين في الدم طبيعيًا ويجب أن يكون تصفية الكرياتينين أكبر من 60 مل / دقيقة. قبل بدء العلاج.
- يجب قياس الكرياتينين في الدم قبل كل دورة علاجية لاحقة. إذا زاد الكرياتينين في الدم بنسبة 50٪ أو أكثر عن القيمة السابقة ، فيجب تقييم تصفية الكرياتينين والتأكد من أنها لا تزال أعلى من 60 مل / دقيقة (حتى لو كان كرياتينين المصل لا يزال ضمن النطاق الطبيعي).
3. يجب ترطيب المرضى بشكل جيد ومعالجتهم ببيكربونات الصوديوم لجعل البول قلونة.
- يعطى 1000 مل / م 2 من السائل عن طريق الوريد خلال 6 ساعات قبل بدء تسريب الميثوتريكسات. استمر في ترطيب المريض بمقدار 125 مل / م 2 / ساعة (3 لترات / م 2 / يوم) أثناء تسريب الميثوتريكسات ولمدة يومين بعد التسريب.
- قلونة البول للحفاظ على درجة الحموضة أعلى من 7.0 أثناء تسريب الميثوتريكسات وعلاج فولينات الكالسيوم. يمكن تحقيق ذلك عن طريق تناول بيكربونات الصوديوم عن طريق الفم أو عن طريق الحقن في الوريد في محلول منفصل.
4. قم بقياس الكرياتينين في الدم وتركيز الميثوتريكسات في الدم بعد 24 ساعة من بدء ضخ الميثوتريكسات ومرة واحدة على الأقل يوميًا حتى ينخفض مستوى الميثوتريكسات إلى أقل من 0.05 ميكرومول.
5. يقدم الجدول التالي إرشادات عامة لجرعة فولينات الكالسيوم بناءً على مستويات الميثوتريكسات في الدم (انظر الجدول أدناه).
المرضى الذين يظهرون تأخيرًا في مرحلة التخلص المبكر من الميثوتريكسات هم أكثر عرضة للإصابة بفشل كلوي قليل البول لا رجعة فيه. بالإضافة إلى العلاج المناسب بفولينات الكالسيوم ، يحتاج هؤلاء المرضى إلى استمرار ترطيب البول وقلونه ، والمراقبة الدقيقة لحالة السوائل والكهارل ، حتى تنخفض مستويات الميثوتريكسات في الدم إلى أقل من 0.05 ميكرومول ، ولا يتم حل الفشل الكلوي. إذا لزم الأمر ، غسيل الكلى المتقطع قد يكون استخدام جهاز غسيل الكلى عالي التدفق مفيدًا في هؤلاء المرضى.
6. سيصاب بعض المرضى بخلل في التخلص من الميثوتريكسات ، أو تشوهات في وظائف الكلى بعد تناول الميثوتريكسات ، والتي تكون ملحوظة ولكنها أقل حدة من العيوب الموصوفة في الجدول أدناه. وقد تترافق أو لا تترافق هذه التشوهات مع سمية سريرية كبيرة . في حالة حدوث سمية سريرية كبيرة ، يجب أن يستمر إنقاذ فولينات الكالسيوم لمدة 24 ساعة إضافية (لما مجموعه 14 جرعة على مدى 84 ساعة) في الدورات العلاجية اللاحقة.احتمال أن المريض يتناول أدوية أخرى تتفاعل مع الميثوتريكسات (على سبيل المثال) يجب دائمًا مراعاة الأدوية التي قد تتداخل مع ارتباط الميثوتريكسات بألبومين المصل أو التخلص منه عند ملاحظة الاختبارات المعملية غير الطبيعية أو السمية السريرية.
تحذير: لا تعط فولينات الكالسيوم داخل القشرة.
المبادئ التوجيهية لجرعة الكالسيوم كعلاج إنقاذ بعد "استخدام جرعات أعلى" من الميثوتريكسات
تعليمات الاستخدام:
يمكن للأشخاص الذين يتعاملون مع أدوية السرطان أو يعملون في المناطق التي تستخدم فيها هذه الأدوية أن يتعرضوا لهذه العوامل إما عن طريق ملامسة الهواء أو من خلال الاتصال المباشر بأشياء ملوثة. يمكن الحد من الآثار الصحية المحتملة من خلال الالتزام بالإجراءات المؤسسية ، والمبادئ التوجيهية المنشورة ، واللوائح المحلية المتعلقة بإعداد وإدارة ونقل والتخلص من الأدوية الخطرة. لا يوجد اتفاق عام على أن جميع الإجراءات الموصى بها في المبادئ التوجيهية ضرورية ومناسبة.
مسحوق الميثوتريكسات لمحلول الحقن:
يجب إعادة تكوين ميثوتريكسات 500 ملغ وميثوتريكسات 1 جم مسحوق للحقن مباشرة قبل الاستخدام ، على التوالي ، مع 10 مل و 20 مل من الماء للحقن أو محلول ملحي فسيولوجي أو محلول دكستروز 5٪ ، لا يحتوي على مواد حافظة.محلول بتركيز 50 ملغ / مل ، أعد تكوين الزجاجة التي تحتوي على 1 جم من الميثوتريكسات مع 19.4 مل من السائل.
يجب إعادة تكوين مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن مباشرة قبل استخدامه مع الماء للحقن باستخدام 20 مل من الماء.
عندما يتم إعطاء جرعات عالية من الميثوتريكسات عن طريق التسريب في الوريد ، قم بتخفيف الجرعة الإجمالية في محلول دكستروز بنسبة 5٪.
للإعطاء داخل القراب ، أعد التكوين إلى تركيز 1 مجم / مل باستخدام محلول معقم مناسب ، خالٍ من المواد الحافظة ، مثل المحلول الملحي.
محلول الميثوتريكسات
إذا لزم الأمر ، يمكن تخفيف المحلول بشكل أكبر ، مباشرة قبل الاستخدام ، بمحلول ملحي فسيولوجي أو محلول دكستروز بنسبة 5٪ ، لا يحتوي على مواد حافظة.
الزجاجات للاستخدام الفردي فقط.
إذا تشكل الراسب ، يجب التخلص من المحلول.
لا تدار الميثوتريكسات مع أدوية أخرى في نفس التسريب.
الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا تناولت الكثير من الميثوتريكسات
في تجربة ما بعد التسويق ، حدثت حالات جرعة زائدة من الميثوتريكسات بشكل عام مع الإعطاء الفموي وداخل القراب ، على الرغم من الإبلاغ عن حالات الجرعة الزائدة عن طريق الحقن الوريدي والعضلي.
هناك حالات جرعة زائدة في الأدبيات التي تم فيها استخدام العلاج الوريدي وداخل القراب للكاربوكسي ببتيداز G2 لتسريع إزالة الميثوتريكسات.
احجب أو قلل من الجرعة عند ظهور أول علامة على التقرح أو النزيف أو الإسهال أو الاكتئاب الملحوظ في الجهاز المكون للدم.
عادة ما تكون أعراض الجرعة الزائدة من الميثوتريكسات داخل القراب هي أعراض عصبية بما في ذلك الصداع والغثيان والقيء والتشنجات أو النوبات واعتلال الدماغ السمي الحاد. في بعض الحالات ، لم يتم الإبلاغ عن أي أعراض.
كانت هناك تقارير عن وفيات من جرعات زائدة تدار داخل القراب. كما تم الإبلاغ عن فتق مخيخي مرتبط بزيادة الضغط داخل الجمجمة والتسمم الدماغي الحاد في هذه الحالات.
يشار إلى فولينات الكالسيوم لتقليل السمية ومواجهة آثار جرعة زائدة من الميثوتريكسات تدار عن غير قصد. يجب البدء في إعطاء فولينات الكالسيوم في أسرع وقت ممكن. مع زيادة الفترة الفاصلة بين إعطاء الميثوتريكسات وبدء العلاج بفولينات الكالسيوم ، ينخفض نشاطه في مقاومة السمية.
يسمح فولينات الكالسيوم ، وهو ترياق خاص للميثوتريكسات ، بتحييد التأثيرات السامة التي يمارسها مضاد الأيض على الجهاز المكون للدم والأغشية المخاطية للجهاز الهضمي. في دوره كمضاد للسموم ، يتم استخدام فولينات الكالسيوم بجرعات مختلفة اعتمادًا على التأثير الذي سيتم الحصول عليه.في حالات الجرعة الزائدة العرضية ، يوصى باستخدام فولينات الكالسيوم للتسريب في الوريد (حتى 100 مجم في غضون 12 ساعة) للحصول على تأثير تنافسي. ؛ للحصول على تأثير كيميائي حيوي استقلابي ، يوصى باستخدام فولينات الكالسيوم عن طريق الحقن العضلي (10-12 مجم كل 6 ساعات لمدة 4 جرعات) أو عن طريق الفم (15 مجم كل 6 ساعات لمدة 4 جرعات).
في حالة الإعطاء العرضي ، يجب إعطاء فولينات الكالسيوم بجرعات تساوي أو تزيد عن جرعات الميثوتريكسات خلال الساعة الأولى ؛ يكون إعطاء فولينات الكالسيوم في أوقات لاحقة أقل فعالية. تعد مراقبة تركيز الميثوتريكسات في الدم أمرًا ضروريًا لتحديد الجرعة المثلى ومدة العلاج بفولينات الكالسيوم.
في حالة الجرعة الزائدة الهائلة ، قد تكون هناك حاجة إلى ترطيب البول وقلونه لمنع ترسب الميثوتريكسات و / أو مستقلباته في الأنابيب الكلوية. لم يُظهر أي من غسيل الكلى أو غسيل الكلى البريتوني أنه يحسن التخلص من الميثوتريكسات. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن إزالة فعالة للميثوتريكسات باستخدام غسيل الكلى المتقطع مع جهاز غسيل الكلى عالي التدفق.
قد تتطلب الجرعات الزائدة العرضية داخل القراب دعمًا منهجيًا مكثفًا ، وجرعات عالية من فولينات الكالسيوم ، وإدرار البول القلوي ، وتصريف السائل النخاعي السريع ، والتروية البطينية القطنية.
في حالة الابتلاع العرضي / تناول جرعة زائدة من الميثوتريكسات ، أخبر طبيبك على الفور أو اذهب إلى أقرب مستشفى.
إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام الميثوتريكسات ، اسأل طبيبك أو الصيدلي.
الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية للميثوتريكسات
مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب الميثوتريكسات آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.
للحصول على معلومات حول التفاعلات العكسية المرتبطة بالميثوتريكسات ، راجع الأقسام ذات الصلة.
تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا ما يلي: التهاب الفم التقرحي ، قلة الكريات البيض ، غثيان وانزعاج في البطن. الآثار الجانبية الأخرى التي يتم الإبلاغ عنها بشكل متكرر هي: الشعور بالضيق والتعب المفرط والقشعريرة والحمى والدوخة وقلة المقاومة للعدوى.
عادة ما تتمثل أولى علامات السمية في حدوث تقرحات في الغشاء المخاطي للفم.
ترتبط شدة وحدوث الآثار الجانبية الحادة بالجرعة وتكرار الإعطاء.
ردود الفعل السلبية المحتملة الأخرى التي تم الإبلاغ عنها مع الميثوتريكسات بواسطة أعضاء النظام والتردد مذكورة أدناه. في بيئة الأورام ، تجعل العلاجات المصاحبة والأمراض الموجودة مسبقًا من الصعب عزو رد فعل محدد للميثوتريكسات. انظر القسم 4.4 للحصول على مراجع محددة للأحداث طويلة المدى والأحداث المهمة طبيًا ، بما في ذلك تلك التي تلي العلاج. الجرعات (مثل سمية الكبد).
يتم تعريف فئات التردد على أنها: شائعة جدًا (1/10) ، شائعة (≥ 1/100 ،
* للحقن فقط
يقلل الامتثال للتعليمات الواردة في نشرة الحزمة من مخاطر الآثار غير المرغوب فيها.
التبليغ عن الأعراض الجانبية
إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكن أيضًا الإبلاغ عن التأثيرات غير المرغوب فيها مباشرةً من خلال نظام الإبلاغ الوطني على "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء
انتهاء الصلاحية والاحتفاظ
مسحوق الميثوتريكسات لمحلول الحقن: يحفظ عند درجة حرارة لا تزيد عن 25 درجة مئوية. يحفظ بعيداً عن الضوء والرطوبة.
محلول الميثوتريكسات للحقن: يحفظ بدرجة حرارة بين 15 - 22 درجة مئوية. احم من الضوء.
انتهاء الصلاحية: انظر تاريخ انتهاء الصلاحية المطبوع على العبوة.
تحذير: لا تستخدم الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المبين على العبوة.
يشير تاريخ انتهاء الصلاحية المشار إليه إلى المنتج في عبوة سليمة ومخزنة بشكل صحيح. يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من الشهر.
لا ينبغي التخلص من الأدوية عن طريق مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.
احتفظ بالمنتج الطبي بعيدًا عن أنظار الأطفال ووصولهم إليه.
لا تستخدمي ميثوتريكسيت إذا كنت حاملاً أو تنوي الحصول على حامل.
تكوين
مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن:
زجاجة واحدة من المسحوق المجفف بالتجميد تحتوي على:
المادة الفعالة: ميثوتريكسات ملح الصوديوم 54.84 مجم ما يعادل 50 مجم ميثوتريكسات.
سواغ: كلوريد الصوديوم ، هيدروكسيد الصوديوم. لا يحتوي على مواد حافظة.
مسحوق ميثوتريكسات 500 مجم لمحلول الحقن:
زجاجة واحدة من المسحوق المجفف بالتجميد تحتوي على:
المادة الفعالة: ميثوتريكسات ملح الصوديوم 548.4 مجم ما يعادل 500 مجم ميثوتريكسات.
سواغ: هيدروكسيد الصوديوم. لا يحتوي على مواد حافظة.
مسحوق ميثوتريكسات 1 غرام لمحلول الحقن:
زجاجة واحدة من المسحوق المجفف بالتجميد تحتوي على:
المادة الفعالة: ملح ميثوتريكسات الصوديوم 1.097 جم مكافئ لميثوتريكسات 1 جم.
سواغ: هيدروكسيد الصوديوم. لا يحتوي على مواد حافظة.
ميثوتريكسات 50 مجم / 2 مل محلول للحقن:
عبوة سعة 50 مجم في 2 مل تحتوي على:
المادة الفعالة: ميثوتريكسات ملح الصوديوم 54.84 مجم ما يعادل 50 مجم ميثوتريكسات.
سواغ: هيدروكسيد الصوديوم ، كلوريد الصوديوم ، ماء للحقن. لا يحتوي على مواد حافظة.
ميثوتريكسات 500 مجم / 20 مل محلول للحقن:
عبوة سعة 500 مجم في 20 مل تحتوي على:
المادة الفعالة: ميثوتريكسات ملح الصوديوم 548.4 مجم ما يعادل 500 مجم ميثوتريكسات.
سواغ: هيدروكسيد الصوديوم ، كلوريد الصوديوم ، ماء للحقن. لا يحتوي على مواد حافظة.
ميثوتريكسات 1 جم / 10 مل محلول للحقن:
زجاجة 1 جم في 10 مل تحتوي على:
المادة الفعالة: ملح ميثوتريكسات الصوديوم 1.097 جم مكافئ لميثوتريكسات 1 جم.
سواغ: هيدروكسيد الصوديوم ، ماء للحقن. لا يحتوي على مواد حافظة.
محلول ميثوتريكسات 5 جم / 50 مل للحقن:
زجاجة بها 5 جرام في 50 مل تحتوي على:
المادة الفعالة: ملح الصوديوم ميثوتريكسات 5.484 جم مكافئ لميثوتريكسات 5 جم.
سواغ: هيدروكسيد الصوديوم ، ماء للحقن. لا يحتوي على مواد حافظة.
الشكل والمحتوى الصيدلاني
مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن:
1 زجاجة 50 مجم مسحوق مجفف بالتجميد
مسحوق ميثوتريكسات 500 مجم لمحلول الحقن:
1 زجاجة 500 مجم مسحوق مجفف بالتجميد
مسحوق ميثوتريكسات 1 غرام لمحلول الحقن:
1 زجاجة 1 جرام مسحوق مجفف بالتجميد
ميثوتريكسات 50 مجم / 2 مل محلول للحقن:
1 زجاجة من 50 مجم في 2 مل
ميثوتريكسات 500 مجم / 20 مل محلول للحقن:
1 زجاجة 500 مجم في 20 مل
ميثوتريكسات 1 جم / 10 مل محلول للحقن:
1 زجاجة 1 جم في 10 مل
محلول ميثوتريكسات 5 جم / 50 مل للحقن:
1 زجاجة 5 جم في 50 مل.
نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.
01.0 اسم المنتج الطبي
جرعة عالية من ميثوتريكسيت
02.0 التركيب النوعي والكمي
مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن:
زجاجة واحدة من المسحوق المجفف بالتجميد تحتوي على:
المادة الفعالة: ميثوتريكسات ملح الصوديوم 54.84 مجم ما يعادل 50 مجم ميثوتريكسات.
مسحوق ميثوتريكسات 500 مجم لمحلول الحقن:
زجاجة واحدة من المسحوق المجفف بالتجميد تحتوي على:
المادة الفعالة: ميثوتريكسات ملح الصوديوم 548.4 مجم ما يعادل 500 مجم ميثوتريكسات.
مسحوق ميثوتريكسات 1 غرام لمحلول الحقن:
زجاجة واحدة من المسحوق المجفف بالتجميد تحتوي على:
المادة الفعالة: ملح ميثوتريكسات الصوديوم 1.097 جم مكافئ لميثوتريكسات 1 جم.
ميثوتريكسات 50 مجم / 2 مل محلول للحقن:
عبوة سعة 50 مجم في 2 مل تحتوي على:
المادة الفعالة: ميثوتريكسات ملح الصوديوم 54.84 مجم ما يعادل 50 مجم ميثوتريكسات.
ميثوتريكسات 500 مجم / 20 مل محلول للحقن:
عبوة سعة 500 مجم في 20 مل تحتوي على:
المادة الفعالة: ميثوتريكسات ملح الصوديوم 548.4 مجم (ما يعادل 500 مجم ميثوتريكسات).
ميثوتريكسات 1 جم / 10 مل محلول للحقن:
زجاجة 1 جم في 10 مل تحتوي على:
المادة الفعالة: ملح ميثوتريكسات الصوديوم 1.097 جم مكافئ لميثوتريكسات 1 جم.
محلول ميثوتريكسات 5 جم / 50 مل للحقن:
زجاجة بها 5 جرام في 50 مل تحتوي على:
المادة الفعالة: ملح الصوديوم ميثوتريكسات 5.484 جم مكافئ لميثوتريكسات 5.0 جم.
للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1
03.0 الشكل الصيدلاني
- بودرة لمحلول الحقن
- محلول عن طريق الحقن.
04.0 المعلومات السريرية
04.1 المؤشرات العلاجية
يشار إلى الميثوتريكسات للعلاج الكيميائي المضاد للورم للأشكال التالية: سرطان الثدي ، سرطان المشيمة وأمراض الأرومة الغاذية المماثلة ، اللوكيميا اللمفاوية والسحائية الحادة وتحت الحاد ، الساركوما اللمفاوية ، الفطريات الفطرية.
أظهرت الأبحاث السريرية أنه أكثر فاعلية في ابيضاض الدم لدى الأطفال منه في ابيضاض الدم لدى البالغين. وقد أدى في بعض حالات سرطان الدم الحاد إلى تحسن سريري وإطالة فترة البقاء على قيد الحياة لفترة تتراوح من بضعة أسابيع إلى سنتين. الصورة الدموية ، التي تم الحصول عليها من فحص الدم ومن مسحات نخاع العظام بعد تناول الميثوتريكسات ، يمكن أن يتعذر تمييزها تقريبًا عن المعتاد لفترات زمنية متغيرة. لوحظت أفضل التأثيرات في اللوكيميا الحادة التي تتميز بوجود أشكال غير ناضجة للغاية في نخاع العظام والدم. تم الإبلاغ عن نتائج إيجابية تم الحصول عليها باستخدام الميثوتريكسات في سرطان المشيمة.
يستعمل الميثوتريكسات بشكل خاص في العلاج الأحادي أو متعدد الكيميائيات ، لعلاج: الساركوما العظمية ، اللوكيميا الحادة ، السرطان القصبي المنشأ ، سرطان الجلد في الرأس والرقبة.
04.2 الجرعة وطريقة الإدارة
تختلف نظم الجرعات المستخدمة بشكل كبير من باحث لآخر وبحسب طبيعة المرض وشدته ، وتمثل أحدث المؤلفات وخبرة الطبيب بعض العوامل التي يمكن أن تؤثر على اختيار الجرعة ومدة العلاج.
لبعض السنوات وللبعض أشكال الأورام ، تم استخدام جرعة عالية من الميثوتريكسات مع فولينات الكالسيوم "المنقذ" مع نتائج جيدة. ومع ذلك ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن استخدام نظم الجرعات العالية في علاج أمراض الأورام غير الساركوما العظمية يجب أن يؤخذ في الاعتبار في مرحلة تجريبية ، ولم يتم تحديد الميزة العلاجية لهذا النهج. يجب استخدام الجرعات العالية فقط من قبل الأطباء المؤهلين وفي المستشفى (يفضل في أجنحة السرطان).
'إنقاذ "مع فولينات الكالسيوم بجرعات عالية من العلاج بالميثوتريكسات.
وفقًا لأحدث عمليات الاستحواذ ، لتحسين المؤشر العلاجي للميثوتريكسات ، يتم استخدام فولينات الكالسيوم في علاج مضاد للمضادات المتسلسلة ("الإنقاذ" مع فولينات الكالسيوم). "الإنقاذ" باستخدام فولينات الكالسيوم ، من الممكن في الواقع التحكم بشكل أفضل في أشكال الورم دون تسجيل ، في نفس الوقت ، زيادات كبيرة في السمية. يتضمن "الإنقاذ" استخدام فولينات الكالسيوم عن طريق الحقن في المرحلة الأولى المقابلة لمضاد التعرق من أجل المنافسة ؛ شفويا في المرحلة الثانية التي يلعب فيها بشكل رئيسي المكون البيوكيميائي-الأيضي. تختلف جرعات وجداول "الإنقاذ" وفقًا للنهج المتبع. فيما يلي بعض الإرشادات المتعلقة بملف التحمل للعلاج بجرعات عالية من الميثوتريكسات المرتبط بـ "الإنقاذ" مع فولينات الكالسيوم وجدول مع الخطوط التوجيهية العامة لجرعات فولينات الكالسيوم على أساس الميثوتريكسات مستويات المصل من المستحسن أيضًا الرجوع إلى أحدث الأدبيات.
المبادئ التوجيهية للعلاج بجرعة عالية من الميثوتريكسات المصاحب للإنقاذ مع فولينات الكالسيوم
يجب تأخير إعطاء الميثوتريكسات (حتى يتم استعادة النطاقات الطبيعية للمعلمات الموضحة أدناه) إذا:
• عدد كريات الدم البيضاء أقل من 1500 / ميكروليتر
• عدد العدلات أقل من 200 / ميكروليتر
• عدد الصفائح الدموية أقل من 75000 / ميكروليتر
• مستوى البيليروبين في الدم أعلى من 1.2 مجم / ديسيلتر
• مستوى SGPT أعلى من 450 وحدة
• التهاب الغشاء المخاطي موجود (وحتى عملية الشفاء واضحة)
• استمرار الانصباب الجنبي. يجب استنشاق هذا الانصباب قبل التسريب
يجب توثيق وظيفة الكلى المناسبة:
يجب أن يكون الكرياتينين في الدم طبيعيًا ويجب أن يكون تصفية الكرياتينين أكبر من 60 مل / دقيقة. قبل بدء العلاج.
يجب قياس الكرياتينين في الدم قبل كل دورة علاجية لاحقة. إذا زاد الكرياتينين في الدم بنسبة 50٪ أو أكثر عن القيمة السابقة ، يجب تقييم تصفية الكرياتينين والتأكد من أنها لا تزال أعلى من 60 مل / دقيقة (حتى لو كان الكرياتينين في الدم لا يزال ضمن النطاق الطبيعي).
يجب ترطيب المرضى جيدًا ومعالجتهم ببيكربونات الصوديوم لجعل البول قلويًا.
يعطى 1000 مل / م 2 من السائل عن طريق الوريد خلال 6 ساعات قبل بدء تسريب الميثوتريكسات. استمر في ترطيب المريض بمقدار 125 مل / م 2 / ساعة (3 لترات / م 2 / يوم) أثناء تسريب الميثوتريكسات ولمدة يومين بعد التسريب.
قلونة البول للحفاظ على درجة الحموضة أعلى من 7.0 أثناء تسريب الميثوتريكسات وعلاج فولينات الكالسيوم. يمكن تحقيق ذلك عن طريق تناول بيكربونات الصوديوم عن طريق الفم أو عن طريق الحقن في الوريد في محلول منفصل.
قم بقياس كرياتينين المصل وتركيز الميثوتريكسات في الدم بعد 24 ساعة من بدء ضخ الميثوتريكسات ومرة واحدة على الأقل يوميًا حتى ينخفض مستوى الميثوتريكسات إلى أقل من 0.05 ميكرومول.
يقدم الجدول التالي إرشادات عامة لجرعة فولينات الكالسيوم بناءً على مستويات الميثوتريكسات في الدم (انظر الجدول أدناه).
المرضى الذين يظهرون تأخيرًا في مرحلة التخلص المبكر من الميثوتريكسات هم أكثر عرضة للإصابة بفشل كلوي قليل البول لا رجعة فيه. بالإضافة إلى العلاج المناسب بفولينات الكالسيوم ، يحتاج هؤلاء المرضى إلى استمرار ترطيب البول وقلونه ، والمراقبة الدقيقة لحالة السوائل والكهارل ، حتى تنخفض مستويات الميثوتريكسات في الدم إلى أقل من 0.05 ميكرومول ، ولا يتم حل الفشل الكلوي. إذا لزم الأمر ، غسيل الكلى المتقطع قد يكون استخدام جهاز غسيل الكلى عالي التدفق مفيدًا في هؤلاء المرضى.
قد يعاني بعض المرضى من تشوهات في التخلص من الميثوتريكسات ، أو تشوهات في وظائف الكلى بعد تناول الميثوتريكسات ، والتي تكون مهمة ، ولكنها أقل حدة من التشوهات الموضحة في الجدول أدناه. قد تترافق أو لا تترافق هذه التشوهات مع سمية سريرية كبيرة. سمية سريرية كبيرة ، يجب أن يستمر إنقاذ فولينات الكالسيوم لمدة 24 ساعة إضافية (بإجمالي 14 جرعة تزيد عن 84 ساعة) في الدورات العلاجية اللاحقة ، احتمالية تناول المريض لأدوية أخرى تتفاعل مع الميثوتريكسات (ص. يجب دائمًا مراعاة الأدوية التي قد تتداخل مع ارتباط الميثوتريكسات بألبومين المصل أو التخلص منه عند ملاحظة الاختبارات المعملية غير الطبيعية أو السمية السريرية.
تحذير: لا تعط فولينات الكالسيوم داخل القشرة.
المبادئ التوجيهية لجرعة الكالسيوم كعلاج إنقاذ بعد "استخدام جرعات أعلى" من الميثوتريكسات
04.3 موانع الاستعمال
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات.
ميثوتريكسات هو بطلان أثناء الحمل. يمكن أن يسبب استخدامه تأثيرات ماسخة وموت الجنين وتسمم الأجنة والإجهاض عند إعطائه للحوامل. في علاج أمراض الأورام يجب استخدامه فقط إذا كانت الفوائد المحتملة تفوق المخاطر على الجنين.
يجب على النساء في سن الإنجاب عدم بدء العلاج بالميثوتريكسات حتى يتم استبعاد الحمل ؛ يجب أن يكونوا على علم تام بالمخاطر الجسيمة على الجنين إذا حدث الحمل أثناء العلاج بالميثوتريكسات. إذا تم علاج أي من الشريكين باستخدام الميثوتريكسات ، فيجب تجنب الحمل. لم يتم تحديد الفاصل الزمني الأمثل بين إنهاء العلاج بالميثوتريكسات والحمل بشكل واضح (انظر 4.4). التوصيات المتعلقة بالفترات الزمنية ، المأخوذة من الأدبيات المنشورة ، تتراوح من 3 أشهر إلى سنة واحدة.
تم العثور على الميثوتريكسات في حليب الثدي البشري. الميثوتريكسات هو بطلان في المرضعات بسبب قدرته على إحداث ردود فعل سلبية خطيرة في الرضيع.
كانت أعلى نسبة لتركيزات الميثوتريكسات في لبن الأم إلى البلازما 0.08: 1.
لا ينبغي استخدام تركيبات ومخففات الميثوتريكسات التي تحتوي على مواد حافظة للإعطاء داخل القراب أو للعلاج بجرعات عالية من الميثوتريكسات.
04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام
عام
الميثوتريكسات لديه القدرة على إحداث تفاعلات سامة شديدة ، ترتبط عادة بالجرعة.
تم الإبلاغ عن سمية قاتلة بسبب أخطاء في حسابات الجرعات الوريدية وداخل القراب. يجب إيلاء اهتمام خاص لحساب الجرعة.
نظرًا لاحتمال حدوث تفاعلات سامة شديدة (يمكن أن تكون قاتلة) ، يجب استخدام الميثوتريكسات فقط في حالات السرطان مع خطر الوفاة.
تم الإبلاغ عن حالات وفاة باستخدام الميثوتريكسات في علاج الأورام الخبيثة.وبسبب احتمالية حدوث تفاعلات سامة شديدة ، يجب إبلاغ المريض من قبل الطبيب بالمخاطر ويجب أن يظل تحت إشراف طبي مستمر.
ميثوتريكسات هو بطلان أثناء الحمل. يمكن أن يسبب استخدامه تأثيرات ماسخة وموت الجنين وتسمم الأجنة والإجهاض عند إعطائه للحوامل. في علاج أمراض الأورام يجب استخدامه فقط إذا كانت الفوائد المحتملة تفوق المخاطر على الجنين. يجب على النساء في سن الإنجاب عدم بدء العلاج بالميثوتريكسات حتى يتم استبعاد الحمل ؛ يجب أن يكونوا على علم تام بالمخاطر الجسيمة على الجنين إذا حدث الحمل أثناء العلاج بالميثوتريكسات. إذا تم علاج أي من الشريكين باستخدام الميثوتريكسات ، فيجب تجنب الحمل. لم يتم تحديد الفاصل الزمني الأمثل بين إنهاء العلاج بالميثوتريكسات والحمل بشكل واضح (انظر 4.3). التوصيات المتعلقة بالفترات الزمنية ، المأخوذة من الأدبيات المنشورة ، تتراوح من 3 أشهر إلى سنة واحدة. يتطلب استخدام الجرعات العالية من الميثوتريكسات الموصى بها في علاج الساركوما العظمية اهتمامًا خاصًا. يمكن أن يتسبب الميثوتريكسات في تلف الكلى الذي يمكن أن يؤدي إلى فشل كلوي حاد. يوصى بإيلاء اهتمام شديد لوظيفة الكلى بما في ذلك الترطيب الكافي ، وقلونة البول ، وجرعة الميثوتريكسات في الدم وتقييم وظائف الكلى.
تعتبر أنظمة الجرعات العالية للأورام الخبيثة الأخرى تجريبية ولم يتم إنشاء ميزة علاجية. لا ينبغي استخدام تركيبات الميثوتريكسات والمخففات التي تحتوي على مواد حافظة للإعطاء داخل القراب أو للعلاج بجرعات عالية من الميثوتريكسات.
يجب أن يكون الطبيب على اطلاع جيد على الخصائص المختلفة للدواء واستخدامه السريري.
يجب مراقبة المرضى الذين يخضعون للعلاج بالميثوتريكسات عن كثب من أجل تحديد وتقييم علامات وأعراض الآثار السامة أو الجانبية المحتملة في أسرع وقت ممكن. المراقبة المسبقة للمعالجة وفحوصات الدم الدورية ضرورية لاستخدام الميثوتريكسات في العلاج الكيميائي ، بسبب التأثير القمعي المحتمل على الوظيفة المكونة للدم الذي يمكن أن يحدث بشكل مفاجئ في أي وقت وحتى عند الجرعات المنخفضة.
يشير أي انخفاض حاد في عدد خلايا الدم إلى أنه يجب التوقف عن تناول الدواء على الفور وبدء العلاج المناسب. في المرضى الذين يعانون من السرطان وتضخم نخاع العظم الموجود مسبقًا ، ونقص الكريات البيض ، ونقص الصفيحات أو فقر الدم ، يجب استخدام المنتج بحذر وفقط إذا لزم الأمر - يفرز الميثوتريكسات بشكل أساسي عن طريق الكلى ، ويجب أخذ العلاج بالميثوتريكسات بحذر شديد وبنظم جرعات مخفضة ، حيث أن اختلال وظائف الكلى يقلل من التخلص من الميثوتريكسات. يمكن أن يؤدي استخدامه ، في ظل وجود اختلال في وظائف الكلى ، إلى زيادة خطيرة في مستويات المصل للدواء ، وبالتالي تفاقم الضرر الكلوي الموجود مسبقًا. يجب تحديد الحالة الكلوية للمريض قبل وأثناء العلاج باستخدام الميثوتريكسات بحذر شديد إذا تم العثور على قصور كلوي حاد. في هذه الحالة ، يجب تقليل الجرعة أو تعليق الدواء حتى تتحسن وظيفة الكلى.
يسبب الميثوتريكسات تسمم الكبد وتليف الكبد وتليف الكبد ولكن بشكل عام بعد استخدامه لفترة طويلة.
لوحظ بشكل متكرر ظهور زيادات حادة في إنزيمات الكبد. هذه بشكل عام عابرة وبدون أعراض ولا تظهر أيضًا تنبئًا بمرض الكبد اللاحق. غالبًا ما تظهر خزعة الكبد بعد الاستخدام المطول تغيرات نسيجية وتم الإبلاغ عن تليف وتليف الكبد.
يجب إجراء وقت النزيف ووقت التخثر وتحديد فصيلة الدم قبل نقل الدم أو الجراحة.
يرتبط الميثوتريكسات جزئيًا ، بعد الامتصاص ، بألبومين المصل ويمكن زيادة سُميته بعد الإزاحة التي تحدثها بعض الأدوية ، مثل الساليسيلات والسلفوناميدات وديفينيل هيدانتوين ومختلف العوامل المضادة للبكتيريا ، مثل التتراسيكلين والكلورامفينيكول وحمض بارا. . هذه الأدوية ، وخاصة الساليسيلات والسلفوناميدات ، سواء كانت مضادة للبكتيريا أو خافضة لسكر الدم أو مدرة للبول ، يجب عدم تناولها بالتزامن مع الميثوتريكسات ، حتى يتم تحديد أهمية وأهمية هذه البيانات السريرية.يمكن أن تغير مستحضرات الفيتامين المحتوية على حمض الفوليك أو مشتقاته من الاستجابة للميثوتريكسات حتى تحييده الكامل.
يحدث التخلص من الميثوتريكسات من "الفضاء الثالث" (مثل الانصباب الجنبي أو الاستسقاء) ببطء ، مما يؤدي إلى إطالة عمر النصف النهائي للبلازما والسمية غير المتوقعة. في المرضى الذين يعانون من تراكم السوائل بشكل كبير في الفضاء الثالث ، يُنصح بشفط الانصباب قبل العلاج بالميثوتريكسات ومراقبة مستويات البلازما.
يجب استخدام الميثوتريكسات بحذر شديد في حالة وجود عدوى وقرحة هضمية والتهاب القولون التقرحي والوهن وفي المرضى الصغار جدًا أو المسنين جدًا. يتطلب الإسهال والتهاب الفم التقرحي وقف العلاج ، وإلا فقد يحدث التهاب الأمعاء النزفي والوفاة بعد انثقاب الأمعاء.
في حالة حدوث قلة الكريات البيض الشديدة أثناء العلاج ، قد تحدث عدوى بكتيرية ؛ في هذه الحالة ، من المستحسن التوقف عن استخدام الدواء وبدء العلاج المناسب بالمضادات الحيوية. في حالة الاكتئاب الشديد في نشاط نخاع العظم ، يلزم نقل الدم أو الصفائح الدموية.
مثل الأدوية الأخرى السامة للخلايا ، يمكن أن يسبب الميثوتريكسات "متلازمة تحلل الورم" في المرضى الذين يعانون من أورام سريعة النمو. يمكن للتدابير الداعمة العامة والدوائية المناسبة منع أو تخفيف هذه المضاعفات.
تم الإبلاغ عن تثبيط شديد بشكل غير متوقع (قاتل في بعض الأحيان) لنشاط نخاع العظام وفقر الدم اللاتنسجي والتسمم المعدي المعوي مع ما يصاحب ذلك من تعاطي ميثوتريكسات (عادة بجرعات عالية) ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
يمكن أن يظهر مرض الرئة الناجم عن الميثوتريكسات ، بما في ذلك الالتهاب الرئوي الخلالي الحاد أو المزمن ، في أي وقت أثناء العلاج ؛ تم تسجيله بجرعات منخفضة. لا يمكن عكسه دائمًا بشكل كامل وقد تم الإبلاغ عن نتائج قاتلة. قد تتطلب الأعراض الرئوية (خاصة السعال الجاف غير المنتج) التوقف عن العلاج والفحص الدقيق.
لقد وجد أن الميثوتريكسات يمكن أن يمارس عمل مثبط للمناعة ؛ يجب أخذ هذا التأثير في الاعتبار عند تقييم استخدام الدواء عندما تكون الاستجابة المناعية لدى المريض مهمة أو أساسية.
يجب مراقبة المرضى الذين يعالجون بالميثوتريكسات عن كثب. يمكن أن يسبب الميثوتريكسات سمية شديدة. على أي حال ، عند استخدام الميثوتريكسات في العلاج الكيميائي ، يجب على الطبيب تقييم ضرورة وفائدة المستحضر ضد مخاطر الآثار السامة أو الآثار الجانبية. تواتر الإعطاء ، ولكن لوحظت السمية في جميع الجرعات ويمكن أن تحدث في أي وقت أثناء العلاج. معظم التفاعلات الضائرة يمكن عكسها إذا تم تشخيصها مبكراً. عند حدوث مثل هذه التفاعلات ، يجب تقليل الجرعة أو وقف الإعطاء. الدواء وتناول العلاج المناسب (انظر الجرعة الزائدة). إذا لزم الأمر ، قد تشمل هذه العلاجات استخدام فولينات الكالسيوم و / أو غسيل الكلى المتقطع مع جهاز غسيل الكلى عالي التدفق. مع زيادة الاهتمام بإمكانية الدواء تكرار السمية الصفراوية.
يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه أثناء العلاج بجرعة عالية من الميثوتريكسات ، من الضروري ضمان إدرار بول لا يقل عن 2 لتر في 24 ساعة ودرجة حموضة بولية لا تقل عن 6.5.
يمكن أن يتسبب الميثوتريكسات في تثبيط شديد للأنسجة المكونة للدم ويجب استخدامه بحذر في المرضى الذين يعانون من ضعف نخاع العظم والعلاج الإشعاعي الميداني الواسع السابق أو المصاحب. يجب مراقبة جميع المرضى الذين يخضعون للعلاج بالميثوتريكسات بعناية ويجب ملاحظة أن الأعراض التالية هي مظاهر لسميته: تقرح ونزيف في الجهاز الهضمي ، بما في ذلك التهاب الفم ، وتثبيط نخاع العظم ، مما يؤثر بشكل أساسي على عناصر السلسلة البيضاء ، وثعلبة. بشكل عام ، ترتبط السمية بالجرعة بشكل مباشر.
قد تحدث الأورام اللمفاوية الخبيثة في المرضى الذين يتلقون جرعة منخفضة من الميثوتريكسات ، والتي قد تتراجع بعد التوقف عن العلاج بالميثوتريكسات ، وبالتالي قد لا تتطلب علاجًا سامًا للخلايا. توقف عن تناول الميثوتريكسات أولاً وإذا لم يتراجع سرطان الغدد الليمفاوية ، فقم بإجراء العلاج المناسب.
قد يزيد الميثوتريكسات ، الذي يُعطى في نفس وقت العلاج الإشعاعي ، من خطر نخر الأنسجة الرخوة ونخر العظم.
يجب إعطاء الميثوتريكسات تحت إشراف شخصي ودقيق من قبل الطبيب ، الذي لا يجب أن يصف للمريض ، في وقت واحد ، كميات أكبر من الجرعة المطلوبة لمدة 6-7 أيام من العلاج. يجب إجراء تعداد الدم الكامل أسبوعيا. يجب إيقاف الجرعات أو تقليل الجرعة فور ظهور العلامات الأولى للتقرح أو النزف أو الإسهال أو الاكتئاب الشديد.
أظهر الميثوتريكسات ، مثل معظم الأدوية المضادة للسرطان والمناعة ، خصائص مسرطنة في الحيوانات في ظل ظروف تجريبية معينة. يجب استخدام الميثوتريكسات فقط من قبل الأطباء الذين لديهم خبرة في مجال مضادات الأيض.
يجب إخطار المرضى بالمخاطر والفوائد المحتملة لاستخدام الميثوتريكسات (بما في ذلك الأعراض الأولية وعلامات السمية) ، والحاجة إلى استشارة الطبيب بسرعة إذا لزم الأمر ، والحاجة إلى المتابعة الدقيقة ، بما في ذلك الفحوصات الطبية. السمية يجب مناقشة مخاطر التأثيرات على الأداء التناسلي مع المرضى ، من الإناث والذكور ، الذين يعالجون بالميثوتريكسات.
يمكن أن تزيد حالات نقص حمض الفوليك من سمية الميثوتريكسات.
التحمل
الجهاز الهضمي
في حالة حدوث القيء والإسهال والتهاب الفم مما يؤدي إلى الجفاف ، يجب التوقف عن تناول الميثوتريكسات حتى تختفي الأعراض.
نظام المكونة للدم
يمكن للميثوتريكسات أن يقمع تكون الدم ويسبب فقر الدم ، فقر الدم اللاتنسجي ، قلة الكريات الشاملة ، قلة الكريات البيض ، قلة العدلات و / أو قلة الصفيحات.يجب استخدام الميثوتريكسات بحذر ، خاصة في المرضى الذين يعانون من أمراض خبيثة ونقص تكوين الدم الموجود مسبقًا. تفوق مخاطر كبت نقي العظم الشديد.
الجهاز الكبدي
يسبب الميثوتريكسات التهاب الكبد الحاد والتسمم الكبدي المزمن (تليف وتليف الكبد). السمية المزمنة قد تكون قاتلة وتحدث عادة بعد الاستخدام المطول (عادة سنتين أو أكثر) وبعد جرعة تراكمية إجمالية لا تقل عن 1.5 جرام. في الدراسات التي أجريت على مرضى الصدفية ، يبدو أن السمية الكبدية هي دالة للجرعة التراكمية الإجمالية ويبدو أنها تزداد بسبب إدمان الكحول والسمنة والسكري والشيخوخة. كثيرًا ما يتم ملاحظة التشوهات العابرة للبارامترات الكبدية بعد تناول الميثوتريكسات ولا تمثل عادةً سببًا لتعديل العلاج. قد تشير تشوهات الكبد المستمرة و / أو النقصان في ألبومين المصل إلى تسمم الكبد الحاد.
إذا أظهرت نتائج خزعة الكبد تغيرات طفيفة (مقياس روينيك الأول والثاني والثالث أ) ، يمكن مواصلة العلاج بالميثوتريكسات من خلال مراقبة المريض وفقًا للتوصيات المذكورة أعلاه. يجب التوقف عن العلاج بالميثوتريكسات في جميع المرضى الذين يظهرون شذوذًا مستمرًا في اختبار وظائف الكبد ويرفضون الخضوع لخزعة الكبد ، وفي جميع المرضى الذين تظهر عليهم خزعة الكبد تغيرات متوسطة إلى شديدة (مقياس Roenigk IIIb أو IV).
الدول المناعية
يجب استخدام الميثوتريكسات بحذر شديد في حالة وجود عدوى نشطة ويتم منع استخدامه بشكل عام في المرضى الذين يعانون من متلازمات نقص المناعة الواضحة أو المثبتة في المختبر.
تحصين
قد يكون التحصين غير فعال أثناء العلاج بالميثوتريكسات ، ولا يوصى عمومًا بالتحصين بلقاحات الفيروسات الحية. تم الإبلاغ عن حالات عدوى لقاح منتشر بعد التحصين بفيروس الجدري في المرضى الذين يتلقون الميثوتريكسات.
الالتهابات
يمكن أن يحدث الالتهاب الرئوي (والذي قد يؤدي في بعض الحالات إلى فشل الجهاز التنفسي). يمكن أن تحدث العدوى الانتهازية التي تهدد الحياة ، وخاصة الالتهاب الرئوي ، مع العلاج بالميثوتريكسات المتكيسة الرئوية الجؤجؤية. عندما يعاني المريض من أعراض رئوية ، يجب دائمًا مراعاة إمكانية الإصابة بالالتهاب الرئوي Penumocystis carinii.
الجهاز العصبي
تم الإبلاغ عن حالات من اعتلال بيضاء الدماغ بعد إعطاء الميثوتريكسات في الوريد في المرضى الذين يخضعون للإشعاع القحفي النخاعي. تم الإبلاغ عن سمية عصبية شديدة ، تظهر بشكل متكرر على شكل نوبات بؤرية أو نوبات معممة ، مع تواتر متزايد بشكل غير متوقع في مرضى الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد المعالج بجرعات وسيطة من الميثوتريكسات عن طريق الوريد (1 جم / م 2). في المرضى الذين يعانون من أعراض ، لوحظ بشكل شائع اعتلال بيضاء الدماغ و / أو التكلسات في الدراسات التي تستخدم طرق التصوير التشخيصي. تم الإبلاغ أيضًا عن اعتلال بيضاء الدماغ المزمن في المرضى الذين تلقوا مرارًا جرعات عالية من الميثوتريكسات مع إنقاذ فولينات الكالسيوم ، حتى بدون تشعيع الجمجمة. كانت هناك أيضًا حالات من اعتلال بيضاء الدماغ لدى المرضى الذين يتلقون الميثوتريكسات عن طريق الفم. لا يؤدي سحب الميثوتريكسات دائمًا إلى الشفاء التام.
لوحظ وجود متلازمة عصبية حادة عابرة في المرضى الذين عولجوا بجرعات عالية. قد تشمل مظاهر هذه المتلازمة العصبية تشوهات سلوكية وعلامات حركية حسية بؤرية ، بما في ذلك العمى العابر وردود الفعل غير الطبيعية. السبب الدقيق غير معروف.
بعد استخدام الميثوتريكسات داخل القراب ، يمكن تصنيف السمية التي يمكن أن تحدث في الجهاز العصبي المركزي على النحو التالي: التهاب العنكبوتية الكيميائي الحاد الذي يظهر مع أعراض مثل الصداع وآلام الظهر وتيبس الرقبة والحمى ؛ اعتلال النخاع تحت الحاد يتميز على سبيل المثال بالشلل السفلي / الشلل النصفي المرتبط بمشاركة واحدة أو أكثر من جذور الأعصاب الشوكية ؛ اعتلال بيضاء الدماغ المزمن الذي يظهر على سبيل المثال مع الارتباك ، والتهيج ، والنعاس ، والرنح ، والخرف ، والنوبات ، والغيبوبة.يمكن أن يكون الجهاز العصبي المركزي تقدميًا وحتى مميتًا. لزيادة حدوث اعتلال بيضاء الدماغ يجب مراقبة علامات السمية العصبية (تهيج سحائي ، شلل جزئي دائم أو عابر ، اعتلال دماغي) بعد إعطاء الميثوتريكسات داخل القراب.
يمكن أن يؤدي تناول الميثوتريكسات داخل القراب وفي الوريد إلى التهاب الدماغ الحاد والاعتلال الدماغي الحاد مما يؤدي إلى الوفاة.
كانت هناك تقارير عن مرضى بسرطان الغدد الليمفاوية في الجهاز العصبي المركزي حول البطين الذين طوروا فتق الدماغ مع إدارة الميثوتريكسات داخل القراب.
الجهاز التنفسي
قد تشير العلامات والأعراض الرئوية ، على سبيل المثال السعال الجاف غير المنتج ، والحمى ، والسعال ، وألم الصدر ، وضيق التنفس ، ونقص تأكسج الدم ، وتسلل الصدر بالأشعة السينية ، أو الالتهاب الرئوي غير المحدد أثناء العلاج بالميثوتريكسات إلى إصابة محتملة الضرر وتتطلب التوقف عن العلاج و المراقبة الدقيقة يمكن أن تحدث آفات الرئة بأي جرعة يجب استبعاد العدوى (بما في ذلك الالتهاب الرئوي).
قد تكون اختبارات وظائف الرئة مفيدة في حالة الاشتباه في مرض الرئة خاصةً إذا كانت البيانات الأساسية متوفرة.
الجهاز البولي
يمكن أن يتسبب الميثوتريكسات في تلف الكلى الذي يمكن أن يؤدي إلى فشل كلوي حاد. يوصى بإيلاء اهتمام شديد لوظيفة الكلى بما في ذلك الترطيب الكافي ، وقلونة البول ، وجرعة الميثوتريكسات في الدم وتقييم وظائف الكلى.
جلد
تم الإبلاغ عن تفاعلات جلدية خطيرة ومميتة في بعض الأحيان ، مثل متلازمة ستيفنز جونسون ، وانحلال البشرة السمي (متلازمة ليل) والحمامي متعددة الأشكال ، بعد تناول جرعات مفردة أو متعددة من الميثوتريكسات.
حدثت التفاعلات خلال فترة أيام من تناول الميثوتريكسات عن طريق الفم أو العضل أو الوريد أو داخل القراب. تم الإبلاغ عن الشفاء مع التوقف عن العلاج.
اختبارات المعمل
عام
يجب إجراء الفحوصات المخبرية التالية من أجل التقييم السريري المناسب للمرضى للخضوع أو الخضوع للعلاج باستخدام الميثوتريكسات: تعداد الدم الكامل مع عدد الصفائح الدموية ، والهيماتوكريت ، وتحليل البول ، واختبار وظائف الكلى ، واختبار وظائف الكبد. بالإضافة إلى ذلك ، يجب إجراء أشعة سينية على الصدر. الغرض من هذه الاختبارات هو إثبات وجود أي اختلالات وظيفية ومن الضروري إجراؤها قبل العلاج وأثناءه وفي نهايته. يمكن أيضًا إجراء مراقبة أكثر تواترًا في بداية العلاج أو عند تغيير الجرعة ، أو خلال فترات زيادة خطر ارتفاع مستويات الميثوتريكسات في الدم (مثل الجفاف). يجب إجراء تعداد دم كامل يوميًا للشهر الأول من العلاج و 3 مرات في الأسبوع بعد ذلك. قد يكون من المفيد أو المهم إجراء خزعة من الكبد أو خزعة نخاع العظم أثناء العلاج طويل الأمد أو بجرعات عالية.
اختبار وظائف الرئة
قد تكون اختبارات وظائف الرئة مفيدة في حالة الاشتباه في مرض الرئة خاصةً إذا كانت البيانات الأساسية متوفرة
مستويات مصل الميثوتريكسات
يمكن أن تقلل مراقبة مستويات الميثوتريكسات في الدم من سميتها وموتها بشكل كبير. المرضى الذين يعانون من الحالات التالية مهيئون لتطوير مستويات عالية أو طويلة من الميثوتريكسات والاستفادة من المراقبة الدورية للمستوى: الانصباب الجنبي ، والاستسقاء ، وانسداد الجهاز الهضمي ، والعلاج السابق بالسيسبلاتين ، والجفاف ، والحموضة ، وضعف وظائف الكلى.
قد يكون لدى بعض المرضى تخليص مطول للميثوتريكسات في حالة عدم وجود هذه الخصائص. من المهم أن يتم التعرف على المرضى في غضون 48 ساعة لأن سمية الميثوتريكسات قد لا تكون قابلة للعكس إذا تأخر إنقاذ فولينات الكالسيوم لأكثر من 42-48 ساعة.
تختلف طريقة مراقبة تركيزات الميثوتريكسات من مركز إلى آخر.
يجب أن تتضمن مراقبة تركيزات الميثوتريكسات تحديد مستويات الميثوتريكسات عند 24 أو 48 أو 72 ساعة ، وتقييم معدل الانخفاض في تركيزات الميثوتريكسات (أو تحديد المدة التي يجب أن تستمر في الإنقاذ باستخدام فولينات الكالسيوم).
استخدم في المرضى المسنين:
بسبب ضعف وظائف الكبد والكلى وانخفاض احتياطيات الفولات لدى المرضى المسنين ، ينبغي النظر في الجرعات المخفضة ويجب مراقبة هؤلاء المرضى عن كثب بحثًا عن علامات السمية المبكرة.
تم إثبات سلامة وفعالية مرضى الأطفال فقط للعلاج الكيميائي المضاد للسرطان ، وقد تم الإبلاغ عن سمية قاتلة بسبب أخطاء في حسابات الجرعات الوريدية وداخل القراب ، وينبغي إيلاء اهتمام خاص لحسابات الجرعات.
لذلك المنتج الطبي الذي يحتوي على الصوديوم غير مناسب للأشخاص الذين يجب عليهم اتباع نظام غذائي منخفض الصوديوم.
04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى
الساليسيليك ، بعض السلفوناميدات ، حمض بارا أمينو بنزويك (PABA) ، فينيل بوتازون ، ديفينيل هيدانتوين ، تتراسيكلين وكلورامفينيكول يمكن أن تحل محل الميثوتريكسات من الارتباط ببروتينات البلازما.
يرتبط الميثوتريكسات جزئيًا بألبومين المصل وقد تزداد السمية بسبب الإزاحة التي تسببها أدوية أخرى شديدة الارتباط ببروتينات البلازما ، مثل الساليسيلات والفينيل بوتازون والفينيتوين والسلفوناميدات.
نظرًا لأن الميثوتريكسات يتم التخلص منه دون تغيير عن طريق الإفراز الكلوي بعد الترشيح الكبيبي ، والإفراز الأنبوبي النشط ، وكذلك إعادة الامتصاص الأنبوبي السلبي ، فإن أي دواء سام للكلية يمكن أن يقلل من إفراز الكلى للميثوتريكسات ، لذلك ، أثناء العلاج باستخدام الميثوتريكسات ، من الجيد عدم تناول هذه الأدوية. • ينقص النقل الأنبوبي الكلوي للميثوتريكسات بواسطة البروبينسيد ، يجب مراقبة استخدام الميثوتريكسات مع هذا الدواء بعناية. تسبب فينيل بوتازون بالاشتراك مع الميثوتريكسات في بعض الحالات في حدوث تسمم مع ارتفاع في درجة الحرارة وتقرح الجلد ، وتثبيط نخاع العظام والموت في حالات تسمم الدم. آلية هذا الإجراء ثلاثية: إزاحة الميثوتريكسات من الارتباط ببروتينات البلازما ، تثبيط الإفراز الأنبوبي الكلوي وتثبيط نقي العظم. علاوة على ذلك ، يبدو أيضًا أن فينيل بوتازون يسبب تلفًا في الكلى يمكن أن يؤدي إلى تراكم الميثوتريكسات.
لا ينبغي إعطاء الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) قبل أو بالتزامن مع أنظمة الجرعات العالية من الميثوتريكسات ، مثل تلك المستخدمة في علاج الساركوما العظمية. يزيد الميثوتريكسات ويطيل من مستويات الميثوتريكسات في المصل مع مرور الوقت ، مما يؤدي إلى الوفيات بسبب السمية الدموية والجهاز الهضمي الوخيم (انظر 4.4).
قد يؤدي استخدام الميثوتريكسات مع الليفلونوميد إلى زيادة خطر الإصابة بقلة الكريات الشاملة
تم الإبلاغ عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والساليسيلات لتقليل الإفراز الأنبوبي للميثوتريكسات في نموذج حيواني وقد تزيد من سميته عن طريق زيادة الميثوتريكسات في الدم. لذلك يجب توخي الحذر في حالة الإدارة المصاحبة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أو الساليسيلات بجرعات أقل من الميثوتريكسات (انظر 4.4).
عند علاج المرضى الذين يعانون من الساركوما العظمية ، يجب توخي الحذر عند تناول جرعات عالية من الميثوتريكسات مع عامل علاج كيميائي سام للكلية (مثل سيسبلاتين). يتم تقليل تصفية الميثوتريكسات بواسطة سيسبلاتين.
المضادات الحيوية التي تؤخذ عن طريق الفم مثل التتراسيكلين والكلورامفينيكول والمضادات الحيوية المعوية (غير القابلة للامتصاص) قد تقلل من امتصاص الأمعاء للميثوتريكسات أو تتداخل مع الدورة الدموية المعوية الكبدية عن طريق تثبيط الفلورا المعوية وتثبيط استقلاب الدواء بواسطة البكتيريا.
يمكن للبنسلين والسلفوناميدات أن تقلل من التصفية الكلوية للميثوتريكسات ؛ لوحظت زيادة في تركيز الميثوتريكسات في المصل مع ما يصاحب ذلك من سمية دموية وجهاز هضمي عند الجرعات المنخفضة والعالية. لذلك ، يجب مراقبة استخدام الميثوتريكسات مع البنسلين عن كثب.
لم يتم تقييم الزيادة المحتملة في السمية الكبدية المرتبطة بالإدارة المشتركة للميثوتريكسات مع عوامل أخرى سامة للكبد. في مثل هذه الحالات ، ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن السمية الكبدية. لذلك ، يجب مراقبة المرضى الذين يتناولون الميثوتريكسات الذين يتناولون أدوية أخرى من المحتمل أن تكون سامة للكبد (مثل leflunomide ، و azathioprine ، و retinoids ، و sulfasalazine) عن كثب لاحتمال زيادة خطر السمية الكبدية.
قد يقلل الميثوتريكسات من تصفية الثيوفيلين. يجب مراقبة مستويات الثيوفيلين عند تناوله بشكل متزامن مع الميثوتريكسات.
تم الإبلاغ عن أن تريميثوبريم / سلفاميثوكسازول قد أدى ، في حالات نادرة ، إلى زيادة كبت نقي العظم لدى المرضى الذين عولجوا بالميثوتريكسات ، ربما بسبب انخفاض الإفراز الأنبوبي و / أو التأثير الإضافي المضاد للأكل.
يزيد الميثوتريكسات من مستويات البلازما لميركابتوبورين. قد يتطلب الجمع بين الميثوتريكسات والميركابتوبورين تعديل الجرعة.
يمكن أن تقلل مستحضرات الفيتامينات التي تحتوي على حمض الفوليك أو مشتقاته من الاستجابة للميثوتريكسات المنتظم ، ومع ذلك ، يمكن أن تزيد حالات نقص حمض الفوليك من سمية الميثوتريكسات. الجرعات العالية من leucovorin قد تقلل من فعالية الميثوتريكسات المعطى داخل القراب.
قد يزيد الميثوتريكسات ، الذي يُعطى في نفس وقت العلاج الإشعاعي ، من خطر نخر الأنسجة الرخوة ونخر العظم.
04.6 الحمل والرضاعة
راجع الأقسام 4.3 و 4.4.
04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات
قد تؤثر بعض التأثيرات المذكورة في القسم 4.8 مثل الدوخة والتعب على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات.
04.8 الآثار غير المرغوب فيها
تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا ما يلي: التهاب الفم التقرحي ، قلة الكريات البيض ، غثيان وانزعاج في البطن. الآثار الجانبية الأخرى التي يتم الإبلاغ عنها بشكل متكرر هي: الشعور بالضيق والتعب المفرط والقشعريرة والحمى والدوخة وقلة المقاومة للعدوى. ترتبط شدة وحدوث الآثار الجانبية الحادة بالجرعة وتكرار الإعطاء.
الآثار الجانبية المحتملة الأخرى مذكورة أدناه. في صورة الأورام ، يجعل العلاج المصاحب والاضطراب الموجود مسبقًا من الصعب عزو رد فعل معين إلى الميثوتريكسات.
جلد: طفح جلدي حمامي ، حمامي عديدة الأشكال ، انحلال البشرة النخري السمي (متلازمة ليل) ، متلازمة ستيفنز جونسون ، تنخر الجلد ، التهاب الجلد التقشري ، تقرح الجلد ، حكة ، شرى ، حساسية للضوء ، تغيرات تصبغ ، تساقط الشعر ، كدمات ، توسع الشعريات ، ظهور حب الشباب. العقيدات.
اضطرابات الجهاز اللمفاوي والدم: تثبيط نشاط نخاع العظام ، قمع تكون الدم ، قلة الكريات البيض ، قلة الكريات الشاملة ، قلة العدلات ، قلة الصفيحات ، ندرة المحببات ، فرط الحمضات ، فقر الدم ، نقص غاماغلوبولين الدم ، نزيف في مواقع مختلفة ، تسمم الدم ، فقر الدم اللاتنسجي ، اضطرابات التكاثر اللمفاوي العكسي.
اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية: داء السكري.
الجهاز الهضمي: التهاب البنكرياس ، والتهاب الأمعاء ، والتهاب اللثة ، والتهاب البلعوم ، والتهاب الفم ، وفقدان الشهية ، والغثيان ، والقيء ، والإسهال ، والقيء الدموي ، والقرحة المعدية المعوية والنزيف ، وتسمم الكبد مما يؤدي إلى ضمور الكبد الحاد ، والنخر ، والتنكس الدهني ، والتهاب الكبد المزمن أو تليف الكبد. مستويات الألبومين ، إرتفاع في إنزيمات الكبد ، فشل الكبد.
الجهاز البولي التناسلي: اعتلال كلوي حاد / قصور كلوي ، آزوتيميا ، التهاب المثانة ، بيلة دموية ، تغيرات في تكوين البويضات أو تكوين الحيوانات المنوية ، قلة النطاف العابرة ، اضطرابات الدورة الشهرية ، افرازات الدم ، إفرازات مهبلية ، عسر البول ، العقم ، الإجهاض ، تشوهات الجنين ، فقدان الرغبة الجنسية ، العجز الجنسي ، العقم.
اضطرابات الجهاز العصبي: صداع ، نعاس ، تشوش الرؤية ، اضطرابات في الكلام بما في ذلك عسر التلفظ والحبسة ، اعتلال بيضاء الدماغ (بعد تناوله عن طريق الفم) ، شلل نصفي ، شلل جزئي وتشنجات (بعد الإعطاء بالحقن فقط). تم الإبلاغ عن خلل إدراكي عابر ، تغيرات في المزاج ، أحاسيس غير عادية في الرأس ، نوبات من اعتلال بيضاء الدماغ / اعتلال دماغي (بعد الإعطاء بالحقن فقط) بجرعات منخفضة. - القسطرة الوريدية: تم العثور على تشنجات ، شلل جزئي ، زيادة ضغط السائل النخاعي بعد الإعطاء داخل القراب.
اضطرابات الجهاز المناعي: تفاعلات تأقانية ، نقص السكر في الدم.
نظام القلب والدورة الدموية: التهاب التامور ، الانصباب التأموري ، انخفاض ضغط الدم وأحداث الانسداد التجلطي (بما في ذلك تجلط الدم الشرياني ، تجلط الدم الدماغي ، تجلط الأوردة العميقة ، تخثر الوريد الشبكي ، التهاب الوريد الخثاري والانسداد الرئوي) ، التهاب الأوعية الدموية.
الالتهابات والاصابات: تم الإبلاغ عن حالات عدوى انتهازية ، بما في ذلك العدوى المميتة ، في المرضى الذين يتلقون علاج الميثوتريكسات للأمراض الورمية وغير الورمية. كانت العدوى الأكثر شيوعًا هي الالتهاب الرئوي ، بما في ذلك الالتهاب الرئوي بالمتكيسة الرئوية الجؤجؤية. وتشمل الإصابات الأخرى المبلغ عنها داء نوكارديوسيس ، داء النوسجات ، المكورات الخفية ، الهربس النطاقي ، التهاب الكبد البسيط والهربس البسيط المنتشر ؛ الإنتان المميت ، عدوى الفيروس المضخم للخلايا بما في ذلك الالتهاب الرئوي الفيروسي المضخم للخلايا.
اضطرابات نفسية: تغيرات في المزاج ، ضعف إدراكي عابر.
جهاز بصري: التهاب الملتحمة ، تغيرات شديدة في الرؤية مجهول السبب ،
العمى المؤقت / فقدان الرؤية ، عدم وضوح الرؤية.
الأورام الحميدة والخبيثة (بما في ذلك الأشكال الكيسية والأورام الحميدة): الأورام اللمفاوية ، بما في ذلك الأورام اللمفاوية العكوسة ، متلازمة تحلل الورم (فقط بعد إعطاء الحقن).
الحمل وفترة ما حول الولادة والنفاس: تشوهات الجنين ، موت الجنين ، الإجهاض.
الجهاز التنفسي: التليف الرئوي؛ الالتهاب الرئوي الخلالي بما في ذلك الوفيات وأحيانًا مرض الانسداد الرئوي المزمن ، والتهاب الأسناخ ، والتهاب الخلالي ، والتهاب البلعوم.
أعراض جانبية أخرى: ألم مفصلي / ألم عضلي ، تغيرات في التمثيل الغذائي ، مرض السكري ، هشاشة العظام ، بيلة بروتينية ، متلازمة تحلل الورم ، نخر الأنسجة الرخوة ونخر العظم ، انمطية الخلايا في الأنسجة المختلفة ، تآكل مؤلم للويحات الصدفية ، كسور الإجهاد. كما تم الإبلاغ عن تفاعلات تأقية وموت مفاجئ.
04.9 جرعة زائدة
في تجربة ما بعد التسويق ، حدثت حالات جرعة زائدة من الميثوتريكسات بشكل عام مع الإعطاء الفموي وداخل القراب ، على الرغم من الإبلاغ عن حالات الجرعة الزائدة عن طريق الحقن الوريدي والعضلي.
عادة ما تكون أعراض الجرعة الزائدة من الميثوتريكسات داخل القراب هي أعراض عصبية بما في ذلك الصداع والغثيان والقيء والتشنجات أو النوبات واعتلال الدماغ السمي الحاد. في بعض الحالات ، لم يتم الإبلاغ عن أي أعراض. كانت هناك تقارير عن وفيات من جرعات زائدة تدار داخل القراب. كما تم الإبلاغ عن فتق مخيخي مرتبط بزيادة الضغط داخل الجمجمة والتسمم الدماغي الحاد في هذه الحالات.
هناك حالات جرعة زائدة في الأدبيات التي تم فيها استخدام العلاج الوريدي وداخل القراب لكاربوكسيبيثيداز G2 لتسريع إزالة الميثوتريكسات.
احجب أو قلل من الجرعة عند ظهور أول علامة على التقرح أو النزيف أو الإسهال أو الاكتئاب الملحوظ في الجهاز المكون للدم.
يشار إلى فولينات الكالسيوم لتقليل السمية ومواجهة آثار جرعة زائدة من الميثوتريكسات عن غير قصد. يجب البدء في إعطاء فولينات الكالسيوم في أسرع وقت ممكن. مع زيادة الفترة الفاصلة بين إعطاء الميثوتريكسات وبدء العلاج بفولينات الكالسيوم ، ينخفض نشاطه في مقاومة السمية.
يسمح فولينات الكالسيوم ، وهو ترياق خاص للميثوتريكسات ، بتحييد التأثيرات السامة التي يمارسها مضاد الأيض على الجهاز المكون للدم والأغشية المخاطية للجهاز الهضمي. في دوره كمضاد ، يستخدم فولينات الكالسيوم بجرعات مختلفة اعتمادًا على التأثير السريري الذي يجب الحصول عليه.في حالات الجرعة الزائدة العرضية ، يوصى باستخدام فولينات الكالسيوم للتسريب في الوريد للحصول على تأثير تنافسي (يصل إلى 100 مجم في غضون 12 ساعة. ) ؛ للحصول على تأثير كيميائي حيوي استقلابي ، يوصى باستخدام فولينات الكالسيوم عن طريق الحقن العضلي (10-12 مجم كل 6 ساعات لمدة 4 جرعات) أو عن طريق الفم (15 مجم كل 6 ساعات لمدة 4 جرعات).
في حالة الإعطاء العرضي ، يجب إعطاء فولينات الكالسيوم بجرعات تساوي أو تزيد عن جرعات الميثوتريكسات خلال الساعة الأولى ؛ يكون إعطاء فولينات الكالسيوم في أوقات لاحقة أقل فعالية. تعد مراقبة تركيز الميثوتريكسات في الدم أمرًا ضروريًا لتحديد الجرعة المثلى ومدة العلاج بفولينات الكالسيوم.
في حالة الجرعة الزائدة الهائلة ، قد تكون هناك حاجة إلى ترطيب البول وقلونه لمنع ترسب الميثوتريكسات و / أو مستقلباته في الأنابيب الكلوية. لم يُظهر أي من غسيل الكلى أو غسيل الكلى البريتوني أنه يحسن التخلص من الميثوتريكسات. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن إزالة فعالة للميثوتريكسات باستخدام غسيل الكلى المتقطع مع جهاز غسيل الكلى عالي التدفق.
قد تتطلب الجرعة الزائدة داخل القراب العرضية دعمًا منهجيًا مكثفًا ، وجرعات عالية من فولينات الكالسيوم ، وإدرار البول القلوي ، وتصريف السائل النخاعي السريع ، والتروية البطينية القطنية.
05.0 الخصائص الصيدلانية
05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية
فصيلة العلاج الدوائي: مضاد الأورام
كود ATC: L01BA01
الميثوتريكسات هو مضاد تنافسي لحمض الفوليك ، آلية عمل الميثوتريكسات على المستوى الجزيئي هي ثلاثة أضعاف: استنفاد حمض الفوليك داخل الخلايا عن طريق تثبيط ثنائي هيدرو فوليريدوكتاز. تثبيط مباشر للثيميديلاتوسينثيتاز. تثبيط الإنزيمات المعتمدة على حمض الفوليك المشاركة في تخليق البيورين. يرتبط بقوة ولكن بشكل عكسي بـ dihydrofolicoreductase ، وبالتالي يمنع التحويل الأنزيمي لحمض الفوليك إلى رباعي هيدرو فوليك. يؤدي هذا التوقف الأنزيمي إلى استنفاد الفولات المختزلة اللازمة لنقل وحدات أحادية الكربون في العديد من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تنطوي على التخليق الحيوي لحمض الثيميديل ( النوكليوتيدات الخاصة بالحمض النووي) وسلائف حمض الإينوزينيك للبيورينات اللازمة لتخليق كل من الحمض النووي والحمض النووي الريبي ، ومع ذلك ، فإن تثبيط تخليق حمض الثيميديل هو أهم آلية للسمية الخلوية للميثوتريكسات. لذلك يتدخل الميثوتريكسات في تخليق وإصلاح الحمض النووي وتكاثر الخلايا.
ترتبط آلية عمل الميثوتريكسات ارتباطًا وثيقًا بدورة الخلية ، حيث تعمل قبل كل شيء أثناء تخليق الحمض النووي في المرحلة S ؛ في الواقع ، فإن تلك الأنسجة الخلوية التي تتكاثر بسرعة مع جزء نمو مرتفع (الخلايا في الدورة) هي الأكثر حساسية للتأثيرات السامة للخلايا لميثوتريكسات.
الأنسجة المتكاثرة بنشاط مثل الخلايا السرطانية وخلايا نخاع العظام والخلايا الجنينية والغشاء المخاطي للفم والأمعاء وخلايا المثانة أكثر حساسية بشكل عام لهذا التأثير من الميثوتريكسات. عندما يكون تكاثر الخلايا في أنسجة الورم أكبر من تكاثره في معظم الأنسجة الطبيعية ، يمكن للميثوتريكسات أن يضعف نمو الورم دون التسبب في ضرر لا رجعة فيه للأنسجة الطبيعية.
تُستخدم الجرعات العالية من الميثوتريكسات ، متبوعة بإنقاذ فولينات الكالسيوم ، كجزء من علاج المرضى الذين يعانون من ساركوما عظمية غير نقيلية. وكان الأساس المنطقي الأولي للعلاج بجرعات عالية من الميثوتريكسات يعتمد على الإنقاذ الانتقائي لفولينات الكالسيوم للأنسجة الطبيعية. تشير الدلائل الحديثة إلى أن الجرعات العالية من الميثوتريكسات قد تتغلب أيضًا على مقاومة الميثوتريكسات الناتجة عن ضعف آليات النقل النشط ، وانخفاض تقارب ثنائي هيدروفولات اختزاله للميثوتريكسات ، وزيادة مستويات اختزال ثنائي هيدروفولات بسبب "تضخيم الجين ، أو انخفاض تعدد الجلطات للميثوتريكسات. آلية العمل الحالية غير معروفة.
الجرعات المنخفضة من الميثوتريكسات قادرة على توقيف الأرومات النخاعية اللوكيميا على شكل S لمدة 20 ساعة تقريبًا بينما لا تكون نشطة على الخلايا G1 أو G2 أو M-phase. الجرعات العالية من الميثوتريكسات (> 30 مجم / م 2) توقف خلايا الأرومات النخاعية S- المرحلة لمزيد من أكثر من 48 ساعة وإبطاء مرور الخلايا من المرحلة G2 إلى المرحلة S.
يثبط الميثوتريكسات أيضًا تخليق البروتين حيث يعمل الفولات المختزل كعوامل مساعدة للتحول البيني للأحماض الأمينية الجلايسين إلى سيرين وهوموسيستين إلى ميثيونين. قد تكون هذه هي الآلية التي تشرح عمل الميثوتريكسات بجرعات عالية في إيقاف خلايا الطور G1. إن فوليوردوكتاز هو هدف ثانوي عندما يكون تركيز الميثوتريكسات داخل الخلايا مرتفعًا ؛ في الواقع ، في هذه الظروف الخاصة يصبح التخليق الجديد للبيورين thymidylatosynthetase و البيورين هدفين رئيسيين وهذه الآفة الكيميائية هي المسؤولة عن التحلل الخلوي الفوري.
في الواقع ، يمثل الفوليكوردوكتاز "مستقبلات تقارب عالية" للميثوتريكسات بينما تعمل الإنزيمات المشاركة في التخليق الحيوي للبيورين و thymidylatosynthetase كـ "مستقبلات تقارب منخفضة".
05.2 خصائص حركية الدواء
بعد إعطاء جرعات عالية من الميثوتريكسات من 50 إلى 200 مجم / كجم ، يتم الوصول إلى قمم البلازما المتوسطة التي تتراوح بين 0.14 ملي مولار و 1 ملي مولار أثناء التسريب لمدة 6 ساعات ، وفقًا لاتجاه يعتمد على الجرعة. "استخدام الجرعات التقليدية ، له اتجاه ثلاثي الطور مع نصف عمر في المرحلة الأولى حوالي 45" ، يتوافق مع مرحلة التوزيع ؛ "عمر النصف للمرحلة الثانية متغير بين 2 و 3 ساعات ويتوافق للتصفية الكلوية. العمر النصفي للمرحلة النهائية هو 8-12 ساعة ؛ ويمثل إطالة هذه المرحلة تأثيرًا مشتركًا للإفراج من حجرات الخلايا ، من الدورة الدموية المعوية الكبدية وإعادة الامتصاص من الأنابيب الكلوية. بعد الإعطاء داخل القراب أو العضل أو داخل الصفاق ، ذروة الدم تحدث في 15-30 ". عندما يتم إعطاء الدواء داخل القراب ، فإنه يترك السائل النخاعي ببطء إلى حد ما ويتم الحفاظ على مستويات البلازما مرتين إلى ثلاث مرات أطول من بعد الإعطاء الوريدي ، لذلك ، قد يؤدي الإعطاء داخل القراب إلى سمية أكبر من الإعطاء بالحقن.
عند الجرعات التي تبلغ 30 مجم / م 2 أو أقل ، يتم امتصاص الميثوتريكسات جيدًا بشكل عام بمتوسط توافر حيوي يقارب 60٪. إن امتصاص الجرعات التي تزيد عن 80 مجم / م 2 أقل بكثير ، ربما بسبب تأثير التشبع.
ارتباط بروتين البلازما:
من 50٪ إلى 70٪ من الميثوتريكسات المعطى يرتبط بشكل عكسي ببروتينات البلازما ، وخاصة الألبومين. أما في السوائل الخلالية ، من ناحية أخرى ، يكون الارتباط بالبروتينات منخفضًا ، ويتراوح من 0 إلى 17٪. تغيرات صورة بروتين المصل تؤثر على كمية الميثوتريكسات الحرة (خارج الخلوية) وبالتالي على الاختراق داخل الخلايا وكذلك على التصفية الكلوية تتنافس العديد من الأدوية مثل الساليسيلات والسلفوناميدات و PABA والفينيل بوتازون وما إلى ذلك على هذا الرابط.
أحجام التوزيع الظاهري وانتشار الأنسجة:
بعد الإعطاء في الوريد ، يتم توزيع الميثوتريكسات بسرعة في حجم يساوي 18٪ من وزن الجسم ، بما يتوافق مع الفضاء خارج الخلوي ، وبالتالي بحجم يساوي 76٪ من وزن الجسم ، وهو ما يقابل إجمالي الماء في الكائن الحي. مستوى الكبد مع نسبة كبد / بلازما 4 بعد 3 ساعات و 8 بعد 24 ساعة من إعطاء الوريد 80 مجم / م 2. يتركز الدواء في المرارة حتى أكثر من 1000 مرة من مستوى البلازما ، ويفرز مع الصفراء ، ثم يعاد امتصاصه جزئيًا بواسطة الغشاء المخاطي في الأمعاء. انتشار الميثوتريكسات في الفراغات تحت العنكبوتية ، في التجويف الجنبي والصفاقي يحدث ببطء وبخصائص مشابهة للنقل السلبي. إذا كانت هذه "الفراغات الثالثة" متوسعة مرضيًا ، كما هو الحال في حالة الارتشاح الاستسقائي أو الانصباب الجنبي ، فيمكن أن تعمل كاحتياطي وتطيل من ثبات الميثوتريكسات في حجرة البلازما. نسب تركيز الميثوتريكسات في البلازما بالنسبة إلى: الحليب ، الدموع ، الخمور واللعاب هي على التوالي 20/1 ، 33/1 ، 300/1. الأنسجة التي يتم فيها توطين الميثوتريكسات بشكل تفضيلي هي: النبيب القريب من النيفرون ، وظهارة الأمعاء وخلايا الكبد. آلية تغلغل الميثوتريكسات في الخلايا الطبيعية والأورام نشطة ، بوساطة حامل الغشاء وبالتالي مع إنفاق الطاقة. يتنافس الميثوتريكسات مع انخفاض حمض الفوليك للنقل النشط عبر غشاء الخلية عن طريق عملية يتوسطها ناقل نشط واحد. عند تركيزات مصل أكبر من 100 ميكرومولار ، يصبح الانتشار السلبي هو المسار الأساسي الذي يمكن من خلاله الوصول إلى تركيزات فعالة داخل الخلايا. امتصاص الدواء من قبل الخلايا النخاعية في الأشخاص الأصحاء وسرطان الدم يحدث مع بطء معين ويستغرق من 1 إلى 4 ساعات قبل أن يتحقق التوازن ، ويتم الوصول إلى تركيزات أعلى من الميثوتريكسات في أنسجة الورم مقارنة بالأنسجة السليمة.
حركية مرور الحاجز الدموي الدماغي:
يمنع الحاجز الدموي الدماغي الميثوتريكسات المعطى جهازيًا من الدخول إلى الجهاز العصبي المركزي. لا تخترق الميثوتريكسات التي يتم تناولها علاجيًا حاجز الدم في الدماغ عند تناوله عن طريق الفم أو بالحقن. يمكن الحصول على تركيزات عالية من الميثوتريكسات في السائل النخاعي من خلال الإعطاء داخل القراب. نسبة السائل الدماغي الشوكي إلى البلازما التركيزات هي 0.02 - 0.05. عند الجرعات العالية ، 50 مجم / كجم من الميثوتريكسات ، يصل تركيز السائل الدماغي الشوكي 7 × 10-6 م / لتر (بعد 6 ساعات من التسريب) ، أما الجرعات التي تساوي 100 مجم / كجم فهي 3 × 10 -6 م / لتر. بعد إعطاء الميثوتريكسات داخل القراب ، يترك الدواء ببطء هذه الحجرة لتنتقل إلى الدورة الدموية وفقًا للحركية ثنائية النسق: يبلغ نصفي العمر أ وب على التوالي 1.7 و 6.6 ساعة. يطول عمر النصف الثاني ب إلى 7.3 ساعة عند إعطاء الأسيتازولاميد في وقت واحد ، إلى 7.7 ساعة عند تناول البروبينيك معرف (2500 مجم) أو 7.9 ساعة في وجود ارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة.
مسار وحركية القضاء:
يتم التخلص من الميثوتريكسات في البول والبراز والصفراء. يبلغ تخليص الميثوتريكسات من البلازما حوالي 110 مجم / دقيقة / م 2 ، أكثر من 90٪ منها ناتجة عن استطالة الكلى (عندما تكون وظائف الكلى سليمة). يظهر حوالي 43٪ من الجرعة المعطاة في البول في الساعة الأولى نصفها تقريبًا من جرعة وريدية تفرز في البول دون تغيير خلال 6 ساعات من الإعطاء ؛ ترتفع هذه النسبة إلى 90٪ في غضون 24 ساعة و 95٪ في غضون 30 ساعة.يحدث التخلص الكلوي من الدواء وكذلك عن طريق الترشيح الكبيبي بشكل رئيسي عن طريق إفراز أنبوبي نشط . أقل من 2٪ من الجرعة المعطاة لكل وريد. يفرز في البراز. قد يحدث تخليص متأخر للدواء في وجود "احتياطيات الفضاء الثالثة" كما هو الحال في حالة الانصباب الجنبي أو البريتوني الكبير.
الإفراز الكلوي هو الطريق الرئيسي للتخلص ، ويعتمد على الجرعة وطريق الإعطاء ، مع الإعطاء الوريدي ، يفرز 80-90٪ من الجرعة المعطاة دون تغيير في البول خلال 24 ساعة. هناك إفراز محدود من القنوات الصفراوية يصل إلى حوالي 10٪ أو أقل من الجرعة المعطاة. تم افتراض حدوث دوران معوي كبدي لميثوتريكسات.
يحدث الإفراز الكلوي من خلال الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي النشط. ويمكن أن يؤدي اختلال وظائف الكلى ، بالإضافة إلى ما يصاحب ذلك من استخدام الأدوية مثل الأحماض العضوية الضعيفة التي تخضع أيضًا لإفراز أنبوبي ، إلى زيادة ملحوظة في مستويات مصل الميثوتريكسات. ارتباط ممتاز بين تصفية الميثوتريكسات و تم الإبلاغ عن تصفية الكرياتينين الذاتية. تختلف معدلات تصفية الميثوتريكسات بشكل كبير وتنخفض بشكل عام عند الجرعات العالية. تم تحديد التخليص المتأخر للعقاقير كواحد من العوامل الرئيسية المسؤولة عن سمية الميثوتريكسات. تم الافتراض بأن سمية الميثوتريكسات للأنسجة الطبيعية تعتمد بشكل أكبر على مدة التعرض للدواء وليس على المستويات القصوى التي تم الوصول إليها.عندما يظهر المريض تأخرًا في التخلص من الدواء بسبب ضعف وظائف الكلى ، ينتشر المرض إلى المرحلة الثالثة. الفضاء ، أو أسباب أخرى ، قد تظل تركيزات الميثوتريكسات في المصل مرتفعة لفترات طويلة من الزمن.
يتم تقليل السمية المحتملة لأنظمة الجرعات العالية أو الإفراز المتأخر عن طريق إعطاء فولينات الكالسيوم خلال المرحلة الأخيرة من التخلص من الميثوتريكسات من البلازما.
الأيض:
بعد الامتصاص ، يتم تحويل الميثوتريكسات عن طريق التمثيل الغذائي داخل الخلايا والكبد إلى أشكال متعددة الجلوتامات والتي يمكن بعد ذلك تحويلها مرة أخرى إلى ميثوتريكسات بواسطة هيدرولاز. تعمل هذه البولي غلوتامات كمثبطات لانزيم اختزال ثنائي هيدروفولات و ثيميديلات سينثيتاز. يمكن أن تبقى كميات صغيرة من polyglutamate الميثوتريكسات في الأنسجة لفترة طويلة. يختلف الاحتفاظ والعمل الدوائي المطول لهذه المستقلبات النشطة باختلاف أنواع الخلايا والأنسجة والأورام. قد تحدث كمية صغيرة من التحويل إلى 7-هيدروكسي ميثوتريكسات بجرعات موصوفة بشكل شائع. يمكن أن يصبح تراكم هذا المستقلب مهمًا عند الجرعات العالية المستخدمة في الساركوما العظمية ، حيث تقل قابلية ذوبان 7-هيدروكسي ميثوتريكسات في الماء بمقدار 3-5 مرات عن الميثوتريكسات.
ما يقرب من 6٪ من الجرعة المأخوذة عن طريق الوريد. يتم استقلاب 35٪ من الجرعة التي يتم تناولها عن طريق الفم إلى 7-هيدروكسي ميثوتريكسات في الدورة الدموية المعوية الكبدية ، عن طريق عمل ألدهيد أوكسيديز ، وإلى 2،4 ديامينو- N10- ميثيلبتيرويك حمض (DAMPA) عن طريق عمل الفلورا البكتيرية المعوية . تم عزل هذه المستقلبات وتحديدها في بلازما وبول المرضى ، بينما وجدت مشتقات الميثوتريكسات متعددة الغلوتامات في الكبد. سيكون 7-هيدروكسي ميثوتريكسات مسؤولاً عن السمية الكلوية للدواء المستخدم بجرعات عالية بسبب ضعف قابليته للذوبان في الماء.
نصف العمر: يبلغ عمر النصف النهائي المبلغ عنه للميثوتريكسات ما يقرب من 3-10 ساعات للمرضى الذين يتلقون علاج التهاب المفاصل الروماتويدي أو جرعة منخفضة من علاج السرطان (أقل من 30 مجم / م 2). بالنسبة للمرضى الذين يتلقون جرعات عالية من الميثوتريكسات ، فإن عمر النصف النهائي هو 8 - 15 ساعة.
05.3 بيانات السلامة قبل السريرية
كان الجرعة المميتة ، 50 في الفئران 94 ± 9 ملغم / كغم من أجل إدارة i.p. نتج عنه بدلاً من ذلك يساوي 180 ± 45 مجم / كجم عند تناوله عن طريق الفم. في الفئران ، كان LD50 متغيرًا بين 6 و 25 مجم / كجم لـ i.p.
عندما يتم إعطاء الميثوتريكسات للفئران من اليوم 14 إلى اليوم 18 من الحمل ، فإنه يمكن أن يؤدي إلى: فقدان وزن الأم ، الارتشاف ، الإجهاض أو تضخم الجنين. يمكن أن يؤدي الدواء إلى إنهاء الحمل في أنواع مختلفة من الحيوانات مثل: الفئران والجرذان والأرانب. وقد لوحظ أحيانًا فقدان الشهية والإسهال المائي والنزيف المهبلي في الحيوانات التي تتلقى الدواء بجرعات متكررة تزيد عن 0.5 مجم / كجم ، بينما في الجرعات المفردة من 1.6 ملجم / كجم لم يتم العثور على مثل هذه الآثار.لقد أظهر الميثوتريكسات ، مثل معظم الأدوية المضادة للسرطان والمناعة ، خصائص مسرطنة في الحيوانات في ظل ظروف تجريبية معينة.
06.0 المعلومات الصيدلانية
06.1 السواغات
مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن:
كلوريد الصوديوم وهيدروكسيد الصوديوم. لا يحتوي على مواد حافظة.
مسحوق ميثوتريكسات 500 مجم لمحلول الحقن:
هيدروكسيد الصوديوم. لا يحتوي على مواد حافظة.
مسحوق ميثوتريكسات 1 غرام لمحلول الحقن:
هيدروكسيد الصوديوم. لا يحتوي على مواد حافظة.
ميثوتريكسات 50 مجم / 2 مل محلول للحقن:
هيدروكسيد الصوديوم ، كلوريد الصوديوم ، ماء للحقن.
لا يحتوي على مواد حافظة.
ميثوتريكسات 500 مجم / 20 مل محلول للحقن:
هيدروكسيد الصوديوم ، كلوريد الصوديوم ، ماء للحقن.
لا يحتوي على مواد حافظة.
محلول ميثوتريكسات 1 جم / 10 مل للحقن:
هيدروكسيد الصوديوم والماء للحقن.
لا يحتوي على مواد حافظة.
محلول ميثوتريكسات 5 جم / 50 م 1 للحقن:
هيدروكسيد الصوديوم والماء للحقن.
لا يحتوي على مواد حافظة.
06.2 عدم التوافق
الميثوتريكسات متوافق مع: سكر العنب في لاكتات رينجر ، سكر العنب في رينجر ، سكر العنب في كلوريد الصوديوم ، سكر العنب في الماء ، لاكتات رينجر ، كلوريد الصوديوم.
لا ينبغي أن تدار الميثوتريكسات مع أدوية أخرى في نفس التسريب.
06.3 فترة الصلاحية
مسحوق لمحلول الحقن: 3 سنوات.
محلول للحقن: سنتان.
يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى المنتج في عبوة سليمة ومخزنة بشكل صحيح.
06.4 احتياطات خاصة للتخزين
مسحوق الميثوتريكسات لمحلول الحقن: يحفظ عند درجة حرارة لا تزيد عن 25 درجة مئوية.
يحفظ بعيداً عن الضوء والرطوبة.
يجب استخدام المنتج مباشرة بعد إعادة التركيب ؛ يجب التخلص من أي حل غير مستخدم.
محلول الميثوتريكسات للحقن: يحفظ بدرجة حرارة بين 15 - 22 درجة مئوية. احم من الضوء.
لا يمكن إعادة استخدام المنتج بعد السحب الأول ؛ يجب التخلص من أي حل غير مستخدم.
06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة
مسحوق الميثوتريكسات لمحلول الحقن:
زجاجة زجاجية من النوع الأول أو الثالث - سدادة مطاطية للتجميد مع ختم الألمنيوم.
- عبوة سعة 50 مجم
- عبوة 500 مجم
- زجاجة 1 جرام
محلول الميثوتريكسات للحقن:
قنينة زجاجية من النوع الأول
غطاء مطاطي مع ختم الألومنيوم.
- عبوة سعة 50 مجم / 2 مل
- عبوة 500 مجم / 20 مل
- زجاجة 1 غ / 10 مل
- عبوة 5 جم / 50 مل
06.6 تعليمات الاستخدام والتداول
استخدم كل زجاجة مرة واحدة فقط.
إذا تشكل الراسب ، يجب التخلص من المحلول.
لا تدار الميثوتريكسات مع أدوية أخرى في نفس التسريب.
يمكن للأشخاص الذين يتعاملون مع أدوية السرطان أو يعملون في المناطق التي تستخدم فيها هذه الأدوية أن يتعرضوا لهذه العوامل إما عن طريق ملامسة الهواء أو من خلال الاتصال المباشر بأشياء ملوثة. يمكن الحد من الآثار الصحية المحتملة من خلال الالتزام بالإجراءات المؤسسية ، والمبادئ التوجيهية المنشورة ، واللوائح المحلية المتعلقة بإعداد وإدارة ونقل والتخلص من الأدوية الخطرة. لا يوجد اتفاق عام على أن جميع الإجراءات الموصى بها في المبادئ التوجيهية ضرورية ومناسبة
مسحوق الميثوتريكسات لمحلول الحقن:
يجب إعادة تكوين ميثوتريكسات 500 ملغ وميثوتريكسات 1 غرام مسحوق للحقن مباشرة قبل الاستخدام مع 10 مل و 20 مل من الماء للحقن أو 5٪ محلول ملحي فسيولوجي أو محلول دكستروز ، على التوالي ، لا يحتوي على مواد حافظة.احصل على محلول بتركيز مساوٍ حتى 50 مجم / مل ، أعد تكوين الزجاجة التي تحتوي على 1 جم من الميثوتريكسات مع 19.4 مل من السائل.
يجب إعادة تكوين مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن مباشرة قبل استخدامه مع الماء للحقن باستخدام 20 مل من الماء.
عندما يتم إعطاء جرعات عالية من الميثوتريكسات عن طريق التسريب في الوريد ، قم بتخفيف الجرعة الإجمالية في محلول دكستروز بنسبة 5٪.
للإعطاء داخل القراب ، أعد التكوين إلى تركيز 1 مجم / مل باستخدام محلول معقم مناسب ، خالٍ من المواد الحافظة ، مثل المحلول الملحي.
محلول الميثوتريكسات للحقن
إذا لزم الأمر ، يمكن تخفيف المحلول بشكل أكبر ، مباشرة قبل الاستخدام ، بمحلول ملحي فسيولوجي أو محلول دكستروز بنسبة 5٪ ، لا يحتوي على مواد حافظة.
07.0 حامل ترخيص التسويق
وايث ليدرليس.
عبر Nettunense ، 90
04011 ابريليا (LT)
08.0 رقم ترخيص التسويق
مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن - A.I.C. رقم 019888041
مسحوق ميثوتريكسات 500 مجم لمحلول الحقن - A.I.C. رقم 019888054
مسحوق ميثوتريكسات 1 جم لمحلول الحقن - A.I.C. رقم 019888104
محلول ميثوتريكسات 50 مجم / 2 مل للحقن - A.I.C. رقم 019888080
محلول ميثوتريكسات 500 مجم / 20 مل للحقن - A.I.C. رقم 019888092
محلول ميثوتريكسات 1 جم / 10 مل للحقن - A.I.C. رقم 019888066
محلول ميثوتريكسات 5 جم / 50 مل للحقن - A.I.C. رقم 019888078
09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض
مسحوق ميثوتريكسات 50 مجم لمحلول الحقن - سبتمبر 1963 / يونيو 2005
مسحوق ميثوتريكسات 500 ملغ للذوبان. عن طريق الحقن: سبتمبر 1984 / يونيو 2005
مسحوق ميثوتريكسات 1 غرام لمحلول الحقن: أبريل 2000 / يونيو 2005
محلول ميثوتريكسات 50 مجم / 2 مل للحقن: أبريل 2000 / يونيو 2005
ميثوتريكسات 500 مجم / 20 مل محلول للحقن: أبريل 2000 / يونيو 2005
ميثوتريكسات 1 غ / 10 مل محلول للحقن: نيسان 2000 / حزيران 2005
محلول ميثوتريكسات 5 جم / 50 مل للحقن: أبريل 2000 / يونيو 2005
10.0 تاريخ مراجعة النص
مارس 2009