المكونات النشطة: إكسيناتيد
بايدوريون مسحوق ومذيب 2 مجم لتعليق مطول للحقن
نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.
01.0 اسم المنتج الطبي -
مسحوق BYDUREON 2 MG ومذيب للتعليق عن طريق الحقن مع إطلاق مطول
02.0 التركيب النوعي والكمي -
تحتوي كل قنينة على 2 ملغ من إكسيناتيد.
للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.
03.0 الشكل الصيدلاني -
مسحوق ومذيب مطول المفعول للتعليق للحقن.
مسحوق: مسحوق أبيض إلى أبيض مصفر.
المذيب: محلول شفاف عديم اللون من الأصفر الفاتح إلى البني الفاتح.
04.0 معلومات سريرية -
04.1 المؤشرات العلاجية -
يُستعمل بايدوريون لعلاج داء السكري من النوع الثاني بالاشتراك مع:
• الميتفورمين
• سلفونيل يوريا
• ثيازوليدينديون
• الميتفورمين والسلفونيل يوريا
• ميتفورمين وثيازوليدينديون
في المرضى البالغين الذين لم يحققوا السيطرة الكافية على نسبة السكر في الدم بالجرعة القصوى المسموح بها من العلاجات الفموية.
04.2 الجرعة وطريقة الإدارة -
الجرعة
الجرعة الموصى بها هي 2 ملغ من إكسيناتيد مرة واحدة في الأسبوع.
قد يعاني المرضى الذين ينتقلون من exenatide للإفراز الفوري (Byetta) إلى exenatide المطول (Bydureon) من زيادات عابرة في تركيزات الجلوكوز في الدم والتي تتحسن بشكل عام خلال الأسبوعين الأولين من بدء العلاج.
عند إضافة exenatide المطول المفعول إلى الميتفورمين الموجود و / أو العلاج بالثيازوليدينديون ، يمكن الحفاظ على الجرعة المستمرة من الميتفورمين و / أو ثيازوليدينديون. عند إضافة exenatide المطول إلى العلاج بالسلفونيل يوريا ، ينبغي النظر في تقليل جرعة السلفونيل يوريا لتقليل خطر الإصابة بنقص سكر الدم (انظر القسم 4.4).
يجب إعطاء exenatide المطول المفعول مرة واحدة في الأسبوع ، في نفس اليوم من كل أسبوع. يمكن تغيير يوم الإعطاء الأسبوعي إذا لزم الأمر طالما أن الجرعة التالية يتم تناولها بعد يوم واحد على الأقل (24 ساعة). يمكن إعطاء exenatide ممتد المفعول في أي وقت من اليوم ، بغض النظر عن وجبات الطعام.
في حالة فقدان جرعة ، يجب تناولها في أسرع وقت ممكن. بالنسبة للحقن التالي ، يمكن للمرضى العودة إلى يوم الحقن الذي اختاروه ، ولكن يجب إعطاء حقنة واحدة فقط خلال 24 ساعة.
لا يتطلب استخدام exenatide المطول المفعول مراقبة ذاتية إضافية لمستويات الجلوكوز في الدم ، ومع ذلك ، قد تصبح المراقبة الذاتية لمستويات الجلوكوز في الدم ضرورية لضبط جرعة السلفونيل يوريا.
إذا تم البدء في علاج مختلف لخفض الجلوكوز بعد التوقف عن استخدام exenatide المطول ، فيجب الانتباه إلى الإطلاق المطول للإكسيناتيد (انظر القسم 5.2).
مجموعات خاصة
المواطنين من كبار السن
لا حاجة لتعديل الجرعة بناء على العمر ، ولكن بما أن وظائف الكلى تتناقص بشكل عام مع تقدم العمر ، يجب مراعاة وظيفة الكلى لدى المريض (راجع المرضى المصابين بقصور كلوي). الخبرة السريرية في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا محدودة للغاية (انظر القسم 5.2).
تلف الكلى
لا يلزم تعديل الجرعة للمرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف (تصفية الكرياتينين 50 إلى 80 مل / دقيقة). الخبرة السريرية في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي معتدل (تصفية الكرياتينين 30 إلى 50 مل / دقيقة) محدودة للغاية (انظر القسم 5.2) لا ينصح بإكسيناتايد ممتدة المفعول في هؤلاء المرضى.
لا يُنصح بإكسيناتيد ممتدة المفعول في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة أو القصور الكلوي الشديد (تصفية الكرياتينين
اختلال كبدي
لا يلزم تعديل الجرعة لمرضى القصور الكبدي (انظر القسم 5.2).
سكان الأطفال
لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية exenatide المطول في الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.البيانات المتاحة حاليًا موصوفة في القسم 5.2 ، ولكن لا يمكن تقديم توصية بشأن الإيجابيات.
طريقة الإعطاء
exenatide ممتد المفعول للاستخدام الذاتي من قبل المريض. كل مجموعة للاستخدام الفردي وهي للاستخدام الفردي فقط.
قبل الشروع في علاج exenatide المطول ، يوصى بشدة أن يتم إرشاد المرضى والمتخصصين في الرعاية الصحية من قبل أخصائي الرعاية الصحية.
يجب اتباع "تعليمات المستخدم" المرفقة بالحزمة بعناية.
يجب إعطاء كل جرعة عن طريق الحقن تحت الجلد في البطن أو الفخذ أو الجزء العلوي من الذراعين مباشرة بعد تعليق المسحوق في المذيب.
للحصول على إرشادات حول تعليق المنتج الطبي قبل الإعطاء ، راجع القسم 6.6 و "تعليمات للمستخدم".
04.3 موانع -
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.
04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام -
لا ينبغي استخدام exenatide المطول المفعول في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 1 أو لعلاج الحماض الكيتوني السكري.
لا ينبغي أن تدار exenatide المطول الإفراج عن طريق الحقن في الوريد أو في العضل.
تلف الكلى
في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة والذين يخضعون لغسيل الكلى ، تسببت الجرعات المفردة من exenatide الفوري في زيادة وتيرة وشدة التفاعلات الضائرة المعدية المعوية ؛ لذلك ، لا يُنصح بإكسيناتيد ممتدة المفعول في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة أو القصور الكلوي الشديد (تصفية الكرياتينين
كانت هناك حالات غير شائعة من القصور الكلوي مع exenatide ، بما في ذلك زيادة الكرياتينين والضعف الكلوي وتفاقم الفشل الكلوي المزمن والفشل الكلوي الحاد ، مما يتطلب أحيانًا غسيل الكلى. حدثت بعض هذه الأحداث في المرضى الذين تعرضوا لأحداث قادرة على تغيير حالة الماء ، بما في ذلك الغثيان والقيء و / أو الإسهال و / أو الذين كانوا يعالجون بمنتجات طبية معروفة بإضعاف حالة الترطيب / وظائف الكلى. الأدوية التي تم تناولها بشكل متزامن تضمنت مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومضادات الأنجيوتنسين 2 ، والأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ومدرات البول.
أمراض الجهاز الهضمي الشديدة
لم يتم دراسة exenatide المطول المفعول في المرضى الذين يعانون من أمراض الجهاز الهضمي الشديدة ، بما في ذلك خزل المعدة. يرتبط استخدامه بشكل شائع بالتفاعلات المعوية المعوية بما في ذلك الغثيان والقيء والإسهال. لذلك ، لا ينصح باستخدام exenatide المطول في المرضى الذين يعانون من أمراض الجهاز الهضمي الشديدة.
التهاب البنكرياس الحاد
ارتبط استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 بخطر الإصابة بالتهاب البنكرياس الحاد. تم الإبلاغ عن حالات التهاب البنكرياس الحاد تلقائيًا مع exenatide المطول. وقد لوحظ حل التهاب البنكرياس مع العلاج الداعم ، ولكن تم الإبلاغ عنه. نادر جدًا تم الإبلاغ عن حالات التهاب البنكرياس الناخر أو النزفي و / أو الوفاة. يجب إبلاغ المرضى بالعرض المميز لالتهاب البنكرياس الحاد: ألم بطني حاد ومستمر. في حالة الاشتباه في التهاب البنكرياس ، يجب إيقاف إطلاق exenatide لفترات طويلة ؛ إذا تأكد التهاب البنكرياس الحاد ، لا ينبغي استئناف العلاج بالإكسيناتيد المطول ، ويجب توخي الحذر عند المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب البنكرياس.
الأدوية المستخدمة في نفس الوقت
لم يتم دراسة استخدام exenatide المطول في تركيبة مع الأنسولين ومشتقات D-phenylalanine (meglitinides) ومثبطات alpha-glucosidase ومثبطات dipeptidyl peptidase-4 أو ناهضات مستقبلات GLP-1 الأخرى. لم تتم دراسة استخدام exenatide المطول المفعول مع exenatide الفوري الإصدار ولا يوصى به.
التفاعلات مع الوارفارين
تم الإبلاغ تلقائيًا عن حالات زيادة INR (نسبة التطبيع الدولية) ، المرتبطة أحيانًا بالنزيف ، أثناء الاستخدام المتزامن للوارفارين وإكسيناتيد (انظر القسم 4.5).
نقص سكر الدم
عند استخدام exenatide المطول المفعول مع السلفونيل يوريا في التجارب السريرية ، يزداد خطر الإصابة بنقص سكر الدم. بالإضافة إلى ذلك ، في التجارب السريرية ، كان المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف يتلقون العلاج في تركيبة مع السلفونيل يوريا زيادة في حدوث نقص السكر في الدم مقارنة بالمرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. لتقليل مخاطر نقص سكر الدم المرتبط باستخدام السلفونيل يوريا ، ينبغي النظر في تقليل جرعة السلفونيل يوريا.
فقدان الوزن السريع
لوحظ فقدان سريع للوزن> 1.5 كجم أسبوعيًا في المرضى الذين عولجوا باستخدام exenatide. فقدان الوزن بهذا الحجم يمكن أن يكون له عواقب وخيمة. يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من فقدان الوزن السريع بحثًا عن علامات وأعراض تحص صفراوي.
وقف العلاج
بعد التوقف ، قد يستمر تأثير الإطلاق المطول لإكسيناتيد مع انخفاض مستويات البلازما من إكسيناتيد على مدى 10 أسابيع.يجب النظر في اختيار المنتجات الطبية الأخرى واختيار الجرعة وفقًا لذلك ، حيث قد تستمر الآثار الجانبية للتفاعلات وقد تستمر الفعالية ، عند على الأقل جزئيًا ، حتى تنخفض مستويات إكسيناتيد.
سواغ
محتوى الصوديوم: يحتوي هذا المنتج الطبي على أقل من 1 مليمول صوديوم (23 ملغ) لكل جرعة ، أي أنه "خالي من الصوديوم" أساسًا.
04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى -
سلفونيل يوريا
قد تتطلب جرعة السلفونيل يوريا تعديلًا بسبب زيادة خطر الإصابة بنقص سكر الدم المرتبط بعلاج السلفونيل يوريا (انظر القسمين 4.2 و 4.4).
تفريغ المعدة
تشير نتائج دراسة باستخدام الباراسيتامول كعلامة على إفراغ المعدة إلى أن تأثير exenatide المطول على إبطاء إفراغ المعدة ضئيل ولا يُتوقع أن يسبب انخفاضًا مهمًا سريريًا في معدل ومدى امتصاص الدواء. يتم تناوله عن طريق الفم في وقت واحد. لذلك ، لا يلزم تعديل الجرعة بالنسبة للمنتجات الطبية الحساسة لتأخر إفراغ المعدة.
عندما ، بعد 14 أسبوعًا من العلاج بالإكسيناتيد المطول ، تم إعطاء 1000 مجم من أقراص الباراسيتامول ، دون اعتبار للوجبات ، لم يلاحظ أي تغيرات كبيرة في الباراسيتامول AUC مقارنة بفترة التحكم. 16٪ (صائم) و 5٪ (تغذية) و زاد tmax من حوالي ساعة واحدة في فترة التحكم إلى 1.4 ساعة (صائم) و 1.3 ساعة (تغذية).
أجريت دراسات التفاعل التالية باستخدام exenatide الإصدار الفوري 10 ميكروغرام ولكن ليس exenatide مطول الإطلاق:
الوارفارين
عندما تم تناول الوارفارين بعد 35 دقيقة من الإفراج الفوري عن exenatide ، لوحظ تأخير في tmax حوالي ساعتين. لم يلاحظ أي آثار مهمة سريريًا على Cmax أو AUC. تم الإبلاغ عن زيادة قيمة INR تلقائيًا أثناء الاستخدام المتزامن للوارفارين وإكسيناتيد المطول. يجب فحص INR عند بدء العلاج بالإكسيناتيد. مشتقات الكومارين (انظر القسمين 4.4 و 4.8).
مثبطات اختزال هيدروكسي ميثيل جلوتاريل الإنزيم A (HMG CoA)
انخفض Lovastatin AUC و Cmax بحوالي 40٪ و 28٪ ، على التوالي ، وتأخر tmax بحوالي 4 ساعات عندما تم إعطاء exenatide سريع التحرر مع جرعة واحدة من لوفاستاتين (40 مجم) مقارنة مع لوفاستاتين بمفرده. لم يكن الاستخدام المتزامن لإكسيناتيد مع مثبطات إنزيم اختزال HMG CoA لمدة 30 أسبوعًا مع استخدام exenatide الفوري الإفراج عنه مرتبطًا بتغيير مماثل في ملف تعريف الدهون (انظر الفقرة 5.1). لا يلزم تعديل الجرعة المحددة مسبقًا ؛ ومع ذلك ، يجب مراقبة ملامح الدهون بشكل مناسب.
الديجوكسين والليزينوبريل
لم يلاحظ أي آثار ذات صلة سريريًا على Cmax أو AUC في دراسات التفاعل لتأثير الإفراز الفوري لإكسيناتيد على الديجوكسين والليزينوبريل ؛ ومع ذلك ، لوحظ تأخير في tmax حوالي ساعتين.
إيثينيل إستراديول وليفونورجيستريل
إن تناول موانع الحمل الفموية المركبة (30 ميكروغرام من إيثينيل إستراديول بالإضافة إلى 150 ميكروغرام من الليفونورجيستريل) قبل ساعة واحدة من الإفراز الفوري لإكسيناتيد لم يغير المنحنى تحت المنحنى أو Cmax أو Cmin من ethinylestradiol أو levonorgestrel. لم يؤد تناول موانع الحمل الفموية المشتركة بعد 35 دقيقة من exenatide إلى تغيير المساحة تحت المنحنى ، ولكنه أدى إلى انخفاض بنسبة 45٪ في ethinylestradiol Cmax وانخفاض بنسبة 27-41٪ في الليفونورجستريل Cmax وتأخير 2-4 ساعات في tmax بسبب إبطاء إفراغ المعدة إن التخفيض في Cmax له أهمية سريرية محدودة ولا يلزم تعديل الجرعة لموانع الحمل الفموية.
سكان الأطفال
تم إجراء دراسات التفاعل مع exenatide على البالغين فقط.
04.6 الحمل والرضاعة:
النساء في سن الإنجاب
بسبب فترة التخلص الطويلة من exenatide المطول ، يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل أثناء العلاج باستخدام exenatide المطول. يجب إيقاف exenatide المطول المفعول قبل 3 أشهر على الأقل من الحمل المخطط.
حمل
البيانات المستمدة من استخدام exenatide المطول في النساء الحوامل غير كافية. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية (انظر القسم 5.3). الخطر المحتمل على البشر غير معروف. يوصى باستخدام الأنسولين.
وقت الأكل
من غير المعروف ما إذا كان إكسيناتيد يُفرز في لبن الأم. لا ينبغي استخدام exenatide المطول المفعول أثناء الرضاعة الطبيعية.
خصوبة
لم يتم إجراء أي دراسات خصوبة بشرية.
04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات -
يحتوي exenatide المطول على تأثيرات طفيفة على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات. عند استخدام exenatide ممتد المفعول مع السلفونيل يوريا ، يجب نصح المرضى باتخاذ الاحتياطات اللازمة لتجنب حدوث تفاعل سكر الدم أثناء قيادة السيارة أو استخدام الآلات.
04.8 الآثار غير المرغوب فيها -
ملخص ملف تعريف السلامة
كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا هي بشكل رئيسي معدي معوي (الغثيان الذي كان رد الفعل الأكثر شيوعًا والمرتبط به عند بدء العلاج وينخفض مع استمرار العلاج ، والإسهال) موقع الحقن (الحكة ، العقيدات ، الحمامي) ، نقص سكر الدم (مع السلفونيل يوريا) والصداع . كانت معظم التفاعلات الضائرة المرتبطة باستخدام exenatide ممتدة المفعول خفيفة إلى معتدلة الشدة.
منذ أن تم تسويق الإفراج الفوري عن exenatide ، تم الإبلاغ عن التهاب البنكرياس الحاد بتواتر غير معروف وتم الإبلاغ عن فشل كلوي حاد بشكل غير شائع (انظر القسم 4.4).
جدول ملخص للتفاعلات السلبية
تم تلخيص تواتر التفاعلات الضائرة المطولة التي تم تحديدها من التجارب السريرية والتقارير التلقائية (لم يتم ملاحظتها في التجارب السريرية ، وتكرارها غير معروف) أدناه في الجدول 1.
يتضمن مصدر بيانات التجارب السريرية لإكسيناتيد 18 تجربة سريرية خاضعة للتحكم الوهمي ، و 21 تجربة إكلينيكية خاضعة للرقابة النشطة و 2 تجارب سريرية مفتوحة التسمية. تضمنت العلاجات الأساسية النظام الغذائي والتمارين الرياضية ، والميتفورمين ، والسلفونيل يوريا ، وثيازوليدينديون ، أو مزيج من أدوية سكر الدم عن طريق الفم.
ردود الفعل مدرجة أدناه تحت شروط MedDRA بناءً على فئة أعضاء النظام والتردد المطلق. يتم تعريف الترددات على أنها: شائعة جدًا (1/10) ، شائعة (1/100 ،
الجدول 1: التفاعلات العكسية لإكسيناتيد المطول التي تم تحديدها من الدراسات السريرية والتقارير التلقائية
معدل الحدوث يعتمد على الفعالية طويلة المدى ودراسات السلامة التي اكتملت مع إجمالي exenatide الممتد لفترات طويلة ن = 2868 (المرضى الذين عولجوا بالسولفونيل يوريا ن = 1002).
² يعتمد الحدوث على بيانات التقارير التلقائية مع exenatide المطول الإطلاق (القاسم غير معروف).
وصف ردود الفعل السلبية المختارة
نقص سكر الدم
تم زيادة حدوث نقص السكر في الدم عند استخدام exenatide المطول مع السلفونيل يوريا (24.0٪). عكس 5.4٪) (انظر القسم 4.4). لتقليل مخاطر نقص سكر الدم المرتبط باستخدام السلفونيل يوريا ، يمكن النظر في تقليل جرعة السلفونيل يوريا (انظر القسمين 4.2 و 4.4).
ارتبط exenatide الممتد المفعول بانخفاض ملحوظ في حدوث نوبات سكر الدم مقارنة بالأنسولين القاعدي في المرضى الذين يتلقون أيضًا العلاج بالميتفورمين (3٪) عكس 19٪) وكذلك في المرضى الذين يتلقون العلاج بالميتفورمين المرتبط بالسلفونيل يوريا (20٪) عكس 42%).
في 11 دراسة طويلة الأمد لإكسيناتايد ، كانت معظم نوبات نقص السكر في الدم (99.9٪ ن = 649) طفيفة وتم حلها بإعطاء الكربوهيدرات عن طريق الفم. أبلغ مريض واحد فقط عن نوبة كبيرة من نقص السكر في الدم لأنه كان لديه انخفاض في قيمة الجلوكوز في الدم (2.2 مليمول / لتر) وتطلب المساعدة في علاج الكربوهيدرات عن طريق الفم الذي حل هذا الحدث.
غثيان
كان رد الفعل العكسي الأكثر شيوعًا هو الغثيان. في المرضى الذين عولجوا ب exenatide ممتد المفعول ، أبلغ 20 ٪ بشكل عام عن نوبة واحدة على الأقل من الغثيان مقارنة مع 34 ٪ من المرضى الذين عولجوا بإكسيناتيد فوري الإفراج. كانت معظم نوبات الغثيان خفيفة إلى معتدلة. مع استمرار العلاج ، انخفض التردد في معظم المرضى الذين عانوا من الغثيان في البداية.
كانت نسبة حدوث التوقف بسبب الأحداث الضائرة خلال التجربة السريرية الخاضعة للرقابة التي استمرت 30 أسبوعًا 6٪ في المرضى المعالجين بالإكسيناتيد المطول المفعول ، و 5٪ في المرضى المعالجين بالإكسيناتيد سريع التحرر. الغثيان والقيء كان التوقف بسبب الغثيان أو القيء
تفاعلات موقع الحقن
خلال 6 أشهر من المرحلة الخاضعة للرقابة من الدراسات ، تم الإبلاغ عن تفاعلات موقع الحقن بوتيرة أعلى في المرضى الذين عولجوا بإكسيناتيد مطول الإطلاق مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بمقارن (16٪) عكس النطاق 2-7٪). كانت تفاعلات موقع الحقن هذه خفيفة بشكل عام ولم تؤد عادة إلى الانسحاب من الدراسات. يمكن علاج المرضى لتخفيف الأعراض مع استمرار العلاج. يجب استخدام موقع حقن مختلف كل أسبوع للحقن اللاحقة. في تجربة ما بعد التسويق ، تم الإبلاغ عن حالات الخراج والتهاب النسيج الخلوي في موقع الحقن.
تم ملاحظة وجود عقيدات صغيرة تحت الجلد في موقع الحقن بشكل متكرر للغاية في الدراسات السريرية ، بما يتوافق مع الخصائص المعروفة لتركيبات حبيبات البوليمر (D ، L-lactide-co-glycolide). كانت معظم العقيدات الفردية بدون أعراض ، ولم تتداخل مع المشاركة في الدراسة ، وتم حلها في غضون 4-8 أسابيع.
المناعة
تمشيا مع المناعة المحتملة لأدوية البروتين والببتيد ، قد يطور المرضى أجسامًا مضادة لمضادات exenatide بعد العلاج المطول بإكسيناتيد. في معظم المرضى الذين يطورون الأجسام المضادة ، يقل عيار الجسم المضاد بمرور الوقت.
إن وجود الأجسام المضادة (عيار مرتفع أو منخفض) لا ينبئ بالتحكم في جلوكوز الدم لمريض فردي.
في التجارب السريرية المطولة لإكسيناتيد ، كان لدى حوالي 45 ٪ من المرضى عيار منخفض من الأجسام المضادة لإكسيناتيد في نهاية الدراسة. كانت النسبة الإجمالية للمرضى الذين يعانون من إيجابية الأجسام المضادة متسقة في جميع التجارب السريرية. بشكل عام ، كان مستوى التحكم في نسبة السكر في الدم (HbA1c) مشابهًا للمستوى الذي لوحظ في المرضى الذين لا يعانون من استجابة للأجسام المضادة. في دراسات المرحلة 3 ، في المتوسط ، كان لدى 12 ٪ من المرضى عيار أعلى من الأجسام المضادة. في بعض هذه الحالات ، كانت استجابة نسبة السكر في الدم لإكسيناتيد مطول التحرر غائبة في نهاية الفترة الخاضعة للرقابة من الدراسات ؛ لم يظهر 2.6٪ من المرضى أي تحسن في نسبة السكر في الدم مع ارتفاع عيار الأجسام المضادة ، بينما لم يظهر 1.6٪ أي تحسن مع وجود الأجسام المضادة السلبية.
يميل المرضى الذين طوروا أجسامًا مضادة لإكسيناتيد إلى حدوث تفاعلات أكثر في موقع الحقن (على سبيل المثال: احمرار الجلد والحكة) ، ولكن ، من ناحية أخرى ، يتعرضون لأحداث عكسية من حدوث ونوع مماثل للمرضى الذين لا يفعلون ذلك. الأجسام المضادة المطورة لإكسيناتيد.
بالنسبة للمرضى الذين عولجوا ب exenatide ممتد المفعول ، فإن حدوث تفاعلات مناعية محتملة في موقع الحقن (الأكثر شيوعًا حكة مع أو بدون حمامي) خلال الدراسة التي استمرت 30 أسبوعًا والدراستين لمدة 26 أسبوعًا كانت حوالي 9٪. لوحظت هذه التفاعلات أقل شيوعًا في المرضى السلبيين للأجسام المضادة (4٪) منه في المرضى الموجبين للأجسام المضادة (13٪) ، مع حدوث أعلى في المرضى الذين لديهم عيار أعلى من الأجسام المضادة.
أظهر فحص العينات الإيجابية للأجسام المضادة عدم وجود تفاعل تبادلي كبير مع الببتيدات الداخلية المنشأ المماثلة (الجلوكاجون أو GLP-1).
فقدان الوزن السريع
في دراسة سريرية لمدة 30 أسبوعًا ، عانى ما يقرب من 3٪ من المرضى (العدد = 4/148) الذين عولجوا بإكسيناتيد مطول من فترة زمنية واحدة على الأقل من فقدان الوزن السريع (تم اكتشاف فقدان وزن الجسم بين تحكمين متتاليين في الدراسة كان أكبر من 1.5 كجم / أسبوع).
زيادة معدل ضربات القلب
لوحظ متوسط زيادة في معدل ضربات القلب (HR) بمقدار 2.6 نبضة في الدقيقة (نبضة في الدقيقة) من خط الأساس (74 نبضة في الدقيقة) في الدراسات السريرية المجمعة لإكسيناتيد المطول. خمسة عشر في المائة من المرضى الذين عولجوا بإكسيناتيد مطول كان لديهم زيادة في معدل ضربات القلب بمقدار 10 نبضة في الدقيقة ؛ ما يقرب من 5 ٪ إلى 10 ٪ من الأشخاص ضمن مجموعات العلاج الأخرى كان لديهم زيادة في معدل ضربات القلب 10 نبضة في الدقيقة.
الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها
يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الترخيص بالمنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يتيح المراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني. على العنوان www. .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili.
04.9 جرعة زائدة -
تشمل آثار الجرعة الزائدة من exenatide (بناءً على الدراسات السريرية لإكسيناتيد الإفراج الفوري) الغثيان الشديد والقيء الشديد والانخفاض السريع في نسبة الجلوكوز في الدم. في حالة الجرعة الزائدة ، يجب البدء في العلاج الداعم المناسب اعتمادًا على العلامات والأعراض السريرية التي يعاني منها المريض.
05.0 الخصائص الصيدلانية -
05.1 "الخصائص الديناميكية الدوائية -
مجموعة العلاج الدوائي: الأدوية المستخدمة في مرض السكري ، ومضادات سكر الدم الأخرى ، باستثناء الأنسولين.
كود ATC: A10BX04.
آلية العمل
Exenatide هو ناهض لمستقبلات تشبه الجلوكاجون الببتيد 1 (GLP-1) الذي يعرض العديد من الإجراءات المضادة لفرط سكر الدم من الجلوكاجون مثل الببتيد -1 (GLP-1). يتداخل تسلسل الأحماض الأمينية في exenatide جزئيًا مع تسلسل GLP-1 البشري. أظهر Exenatide في المختبر للارتباط بمستقبل GLP-1 البشري وتنشيطه بآلية عمل تتوسطها AMP الدوري و / أو غيرها من مسارات الإشارات داخل الخلايا.
يزيد Exenatide إفراز الأنسولين من خلايا بيتا البنكرياس بطريقة تعتمد على الجلوكوز. مع انخفاض نسبة السكر في الدم ، يتباطأ إفراز الأنسولين. عندما تم استخدام إكسيناتيد مع الميتفورمين و / أو ثيازوليدينديون ، لم يلاحظ أي زيادة في حدوث نقص السكر في الدم مقارنة مع الدواء الوهمي في تركيبة مع الميتفورمين و / أو ثيازوليدينديون ، قد يكون هذا بسبب آلية الأنسولينوتروبيك المعتمدة على الجلوكوز (انظر الفقرة 4.4) .
يثبط Exenatide إفراز الجلوكاجون المعروف بارتفاعه بشكل غير لائق في مرضى السكري من النوع 2. تركيزات الجلوكاجون المنخفضة تؤدي إلى انخفاض إنتاج الجلوكوز في الكبد ، ومع ذلك ، لا يغير exenatide استجابة الجلوكاجون الطبيعية والاستجابات الهرمونية الأخرى لنقص السكر في الدم.
يبطئ Exenatide إفراغ المعدة وبالتالي يقلل من معدل ظهور الجلوكوز الذي يتم إدخاله مع الوجبة في الدورة الدموية.
ثبت أن إعطاء exenatide يقلل من تناول الطعام نتيجة لانخفاض الشهية وزيادة الشبع.
التأثيرات الدوائية
يحسن Exenatide التحكم في نسبة السكر في الدم من خلال آثاره الطويلة على الصيام وخفض نسبة الجلوكوز في الدم بعد الأكل في مرضى السكري من النوع 2. على عكس GLP-1 الداخلي ، فإن exenatide ممتد المفعول له خصائص حركية دوائية وديناميكية دوائية لدى الرجال المناسبين للإدارة مرة واحدة في الأسبوع.
أظهرت دراسة ديناميكية الدواء مع exenatide في مرضى السكري من النوع 2 (ن = 13) استعادة المرحلة الأولى من إفراز الأنسولين وتحسين المرحلة الثانية من إفراز الأنسولين استجابةً لإعطاء جرعة من الجلوكوز في الوريد.
الفعالية السريرية والسلامة
فيما يلي نتائج التجارب السريرية طويلة الأمد لإكسيناتايد المطول ؛ تضمنت هذه الدراسات 1628 شخصًا (804 عولجوا بإكسيناتيد مطول) ، 54٪ رجال و 46٪ نساء ، 281 شخصًا (141 عولجوا بإكسيناتيد مطول) كانت أعمارهم 65 عامًا.
مراقبة نسبة السكر في الدم
في دراستين ، تمت مقارنة exenatide المطول 2 مجم مرة واحدة أسبوعياً مع exenatide ذو الإطلاق الفوري 5 ميكروغرام مرتين يوميًا لمدة 4 أسابيع تليها exenatide الإصدار الفوري 10 ميكروغرام مرتين يوميًا. استغرقت إحدى الدراسات 24 أسبوعًا (ن = 252) واستغرقت الدراسة الأخرى 30 أسبوعًا (ن = 295) وأعقبتها مرحلة تمديد مفتوحة حيث عولج جميع المرضى بـ 2 ملغ من exenatide المطول مرة واحدة في الأسبوع لمدة 22 أسبوعًا إضافيًا (العدد = 243) في كلتا الدراستين ، كان الانخفاض في HbA1c واضحًا في كلا المجموعتين العلاجيتين في وقت مبكر من قياس HbA1c الأول (بعد 4 أو 6 أسابيع) بعد بدء العلاج.
نتج عن exenatide المطول الإفراج عن انخفاض معتد به إحصائيًا في HbA1c مقارنة بالمرضى الذين تلقوا exenatide للإفراز الفوري (الجدول 2).
لوحظ تأثير ذو صلة سريريًا على HbA1c في كل من المرضى الذين تم إطلاق سراحهم لفترات طويلة والمرضى المعالجين بإكسيناتيد مرتين يوميًا في كلتا الدراستين ، بغض النظر عن خلفية العلاج المضاد لمرض السكر.
حقق عدد أكبر من المرضى الذين عولجوا بإكسيناتيد ممتد المفعول مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بإكسيناتيد فوري الإفراج انخفاضًا في HbA1c 7٪ أو
حقق كل من المرضى الذين عولجوا بالإكسيناتيد المطول والإفراج الفوري انخفاضًا في وزن الجسم من خط الأساس ، على الرغم من أن الاختلافات بين ذراعي العلاج لم تكن كبيرة.
لوحظ المزيد من التخفيضات في HbA1c وانخفاض الوزن المستمر بمرور الوقت لمدة 52 أسبوعًا على الأقل في المرضى الذين أكملوا كل من الدراسة التي استمرت 30 أسبوعًا ودراسة التمديد غير المنضبط. ) حقق نفس التحسن في HbA1c بنسبة -2.0٪ في نهاية 22 أسبوعًا من التمديد من خط الأساس كما فعل المرضى الذين عولجوا بإكسيناتايد ممتد المفعول لمدة 52 أسبوعًا.
الجدول 2: النتائج من دراستين مطولتين لإكسيناتايد عكس إكسيناتيد الإفراج الفوري بالاقتران مع النظام الغذائي والتمارين الرياضية فقط ، الميتفورمين و / أو السلفونيل يوريا والميتفورمين و / أو ثيازوليدينديون (عازم على علاج عينة المريض)
ES = خطأ معياري ، CI = فاصل الثقة ، * p
أجريت دراسة لمدة 26 أسبوعًا تمت فيها مقارنة 2 ملغ من exenatide ممتدة المفعول مع الأنسولين جلارجين مرة واحدة يوميًا. أظهر exenatide المطول المفعول تباينًا أكبر في HbA1c من الأنسولين glargine. مقارنةً بعلاج الأنسولين glargine ، أدى العلاج المطول بالإكسيناتيد إلى خفض متوسط وزن الجسم بشكل كبير وكان مرتبطًا بعدد أقل من حالات نقص السكر في الدم (الجدول 3).
الجدول 3: نتائج دراسة استغرقت 26 أسبوعًا لإكسيناتيد مطول عكس أنسولين جلارجين بالاشتراك مع الميتفورمين وحده أو ميتفورمين وسلفونيل يوريا (عازم على علاج عينة المريض)
ES = خطأ معياري ، CI = فاصل الثقة ، * p
¹ أنسولين جلارجين تم قياسه بتركيز جلوكوز مستهدف 4.0-5.5 مليمول / لتر (72-100 ملجم / ديسيلتر) متوسط جرعة الأنسولين جلارجين في بداية العلاج كان 10.1 وحدة دولية / يوم مع زيادات تصل إلى 31.1 وحدة دولية / يوم من أجل المرضى الذين عولجوا بالأنسولين جلارجين.
كانت النتائج في الأسبوع 156 متسقة مع تلك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في التقرير المؤقت في الأسبوع 26. العلاج باستخدام exenatide ممتد المفعول باستمرار وتحسين التحكم في نسبة السكر في الدم والتحكم في الوزن بشكل ملحوظ ، مقارنةً بالمعالجة باستخدام الأنسولين glargine. كانت نتائج السلامة بعد 156 أسبوعًا متوافقة مع تلك التي تم الإبلاغ عنها في 26 أسبوعًا.
في دراسة مزدوجة التعمية لمدة 26 أسبوعًا تمت مقارنة exenatide المطول بالإفراز بالجرعات اليومية القصوى من sitagliptin و pioglitazone في الأشخاص الذين يتناولون الميتفورمين أيضًا. أظهرت جميع مجموعات العلاج انخفاضًا كبيرًا في HbA1 من خط الأساس.أظهر exenatide المطول التفوق من حيث التغيير في HbA1c من خط الأساس على كل من sitagliptin و pioglitazone.
أظهر exenatide المطول المفعول انخفاضًا ملحوظًا في وزن الجسم أكثر من sitagliptin. المرضى الذين عولجوا بيوجليتازون لديهم زيادة في وزن الجسم (الجدول 4).
الجدول 4: نتائج دراسة استغرقت 26 أسبوعًا لإكسيناتيد ممتدة المفعول عكس sitagliptin ه عكس بيوجليتازون بالاشتراك مع الميتفورمين (عازم على علاج عينة المريض)
ES = خطأ معياري ، CI = فاصل الثقة ، * p
وزن الجسم
لوحظ انخفاض في وزن الجسم من خط الأساس في جميع دراسات exenatide المطولة الإطلاق. لوحظ هذا الانخفاض في وزن الجسم في المرضى الذين عولجوا بالإكسيناتيد لفترات طويلة بغض النظر عما إذا كان الغثيان قد حدث على الرغم من أن الانخفاض كان أكبر في مجموعة الغثيان (يعني الانخفاض من -2.9 كجم إلى -5.2 كجم). كجم في وجود الغثيان مقارنة مع انخفاض متوسط من -2.2 كجم إلى -2.9 كجم بدون غثيان).
تراوحت نسبة المرضى الذين لديهم انخفاض في وزن الجسم و HbA1c من 70 إلى 79٪ (تراوحت نسبة المرضى الذين انخفض لديهم HbA1c من 88٪ إلى 96٪).
نسبة الجلوكوز في الدم في البلازما / المصل
نتج عن علاج exenatide المطول المفعول انخفاضًا كبيرًا في صيام البلازما / الجلوكوز في الدم ، وقد لوحظت هذه التخفيضات في وقت مبكر من 4 أسابيع. ولوحظ مزيد من التخفيضات في تركيزات ما بعد الأكل. استمر التحسن في صيام البلازما / الجلوكوز في الدم لمدة 52 أسبوعًا.
وظيفة خلية بيتا
أشارت الدراسات السريرية باستخدام exenatide المطول إلى تحسن في وظيفة خلايا بيتا ، باستخدام طرق القياس مثل "تقييم نموذج التوازن" (HOMA-B) ، حيث تم الحفاظ على مدة التأثير على وظيفة خلايا بيتا لمدة 52 أسبوعًا.
ضغط الدم
لوحظ انخفاض في ضغط الدم الانقباضي (من 2.9 مم زئبق إلى 4.7 مم زئبق) في دراسات exenatide المطولة الإفراج. في دراسة مقارنة مع exenatide سريع التحرر في 30 أسبوعًا ، أدى كل من exenatide المطول والإفراز الفوري إلى انخفاض كبير في ضغط الدم الانقباضي من خط الأساس (4.7 ± 1.1 مم زئبق و 3.4 ± 1.1 مم زئبق على التوالي) ولم يكن الفرق بين العلاجات مهمًا. استمر التحسن في ضغط الدم لمدة 52 أسبوعًا.
دهون الصيام
لم يظهر exenatide المطول المفعول أي آثار ضارة على معايير الدهون.
سكان الأطفال
أجلت وكالة الأدوية الأوروبية التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع exenatide المطول المفعول في مجموعة فرعية أو أكثر من الأطفال المصابين بداء السكري من النوع 2 (انظر القسم 4.2 للحصول على معلومات حول استخدام الأطفال).
05.2 "خصائص حركية الدواء -
تعكس خصائص امتصاص exenatide خصائص الإطلاق المستدام لتركيبة الإطلاق المستمر لإكسيناتيد. بمجرد امتصاصه في الدورة الدموية ، يتم توزيع exenatide وإزالته وفقًا لخصائص الحرائك الدوائية النظامية المعروفة (كما هو موضح في هذا القسم).
استيعاب
بعد تناول 2 ملغ أسبوعيًا من exenatide ممتد المفعول ، تجاوز متوسط تركيزات exenatide التراكيز الفعالة في الحوض الصغير (حوالي 50 بيكوغرام / مل) في أسبوعين مع زيادة تدريجية في متوسط تركيز إكسيناتيد البلازما على مدى 6-7 أسابيع. تركيزات Exenatide تقارب 300 بيكوغرام / مل تم الحفاظ على مل مما يشير إلى أن الحالة المستقرة قد تحققت. يتم الحفاظ على تركيزات الحالة المستقرة من exenatide خلال الفترة الزمنية التي تستغرق أسبوعًا بين الجرعات مع الحد الأدنى من التقلب (من القمم والقيعان) من هذا التركيز العلاجي المتوسط.
توزيع
متوسط الحجم الظاهر لتوزيع exenatide بعد تناول جرعة واحدة من exenatide تحت الجلد هو 28 لتر.
التحول البيولوجي والقضاء
أظهرت الدراسات غير السريرية أن exenatide يتم التخلص منه بشكل أساسي عن طريق الترشيح الكبيبي مع التحلل اللاحق للبروتين. متوسط التخليص الظاهري لإكسيناتيد هو 9 لتر / ساعة. هذه الخصائص الحركية الدوائية لإكسيناتيد مستقلة عن الجرعة. بعد حوالي 10 أسابيع من التوقف عن علاج exenatide المطول ، انخفضت تركيزات البلازما من exenatide إلى أقل من التركيزات الدنيا التي يمكن اكتشافها.
مجموعات خاصة
تلف الكلى
يشير تحليل الحرائك الدوائية للسكان للمرضى الذين يعانون من اختلال كلوي والذين تلقوا 2 ملغ من إكسيناتيد ممتد المفعول إلى أنه قد تكون هناك زيادة في التعرض الجهازي بحوالي 74٪ و 23٪ (متوسط التنبؤ في كل مجموعة) ، على التوالي. في المرضى الذين يعانون من معتدلة (N = 10) واختلال كلوي خفيف (N = 56) مقارنة بالمرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية (N = 84).
قصور كبدي
لم يتم إجراء دراسات حركية الدواء على مرضى القصور الكبدي. يتم التخلص من Exenatide في المقام الأول عن طريق الكلى. لذلك ، لا يُتوقع أن يؤدي الخلل الوظيفي الكبدي إلى تغيير تركيزات الإكسيناتيد في البلازما.
الجنس والعرق ووزن الجسم
ليس للجنس والعرق ووزن الجسم أي تأثير ذي صلة سريريًا على خصائص الحرائك الدوائية لإكسيناتيد.
المواطنين من كبار السن
البيانات الخاصة بالمرضى المسنين محدودة ، ولكنها لا تشير إلى أي تغييرات ملحوظة في التعرض لإكسيناتيد مع زيادة العمر حتى 75 عامًا تقريبًا.
في دراسة الحرائك الدوائية لإكسيناتيد فورية الإصدار في مرضى السكري من النوع 2 ، أدى تناول إكسيناتيد (10 ميكروغرام) إلى زيادة متوسطة في تركيز أكسيناتيد بنسبة 36 ٪ في 15 شخصًا مسنًا تتراوح أعمارهم بين 75 و 85 عامًا مقارنة بـ 15 شخصًا تتراوح أعمارهم بين 45 عامًا و 65 عامًا على الأرجح مرتبطة بانخفاض وظائف الكلى في الفئة العمرية الأكبر سنًا (انظر القسم 4.2).
سكان الأطفال
في دراسة الحرائك الدوائية مع exenatide للإفراز الفوري في 13 مريضًا يعانون من مرض السكري من النوع 2 تتراوح أعمارهم بين 12 و 16 عامًا ، أدى إعطاء exenatide (5 ميكروغرام) كجرعة وحيدة إلى انخفاض متوسط قيم AUC (أقل بنسبة 16 ٪) و Cmax ( أقل بنسبة 25٪) من تلك التي لوحظت في المرضى البالغين لم يتم إجراء دراسات حركية دوائية مع exenatide ممتد المفعول لدى الأطفال.
05.3 بيانات السلامة قبل السريرية -
لا تكشف البيانات غير السريرية عن أي خطر خاص على البشر بناءً على الدراسات التقليدية لعلم الأدوية الآمن ، أو السمية بالجرعات المتكررة أو السمية الجينية التي أجريت مع exenatide الفوري أو المطول.
في دراسة مسببة للسرطان استمرت 104 أسبوعًا مع exenatide ممتد المفعول ، لوحظت زيادة ذات دلالة إحصائية في حدوث أورام الخلايا الدرقية C (الورم الحميد و / أو السرطان) في الجرذان في جميع الجرعات (1.4 إلى 26 مرة من التعرض السريري في البشر مع exenatide ممتد المفعول). إن أهمية هذه النتائج للبشر غير معروفة حاليًا.
لم تشر الدراسات التي أجريت على الحيوانات باستخدام exenatide إلى آثار ضارة مباشرة على الخصوبة ؛ تسببت الجرعات العالية من exenatide في تأثيرات هيكلية وتقليل نمو الجنين والمواليد.
06.0 معلومات صيدلانية -
06.1 سواغ -
تراب
بولي (D ، L-lactide-co-glycolide) ؛
السكروز.
مذيب
الصوديوم croscarmellose
كلوريد الصوديوم؛
بولي سوربات 20 ؛
مونوهيدرات فوسفات ثنائي هيدروجين الصوديوم ؛
هيبتاهيدراتي فوسفات ثنائي الصوديوم.
ماء للحقن.
06.2 عدم التوافق "-
في حالة عدم وجود دراسات التوافق ، يجب عدم خلط هذا المنتج الطبي مع المنتجات الطبية الأخرى.
06.3 فترة الصلاحية "-
3 سنوات.
بعد التعليق
يجب حقن المعلق مباشرة بعد خلط المسحوق والمذيب.
06.4 احتياطات خاصة للتخزين -
يحفظ في الثلاجة (2 درجة مئوية - 8 درجة مئوية).
لا تجمد.
قبل الاستخدام ، يمكن الاحتفاظ بالمجموعة لمدة تصل إلى 4 أسابيع عند درجة حرارة أقل من 30 درجة مئوية.
يحفظ في العلبة الأصلية لحماية الدواء من الضوء.
لظروف التخزين بعد خلط المنتج الطبي ، انظر القسم 6.3.
06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة -
يتم تعبئة المسحوق في قارورة زجاجية من النوع الأول سعة 3 مل مغلقة بقرص مطاطي كلوروبوتيل وختم من الألومنيوم بغطاء بلاستيكي قابل للانزلاق.
يتم تعبئة المذيب في محقنة زجاجية مملوءة مسبقًا سعة 1.5 مل ومغلقة بغطاء مطاطي من البروموبوتيل ومكبس مطاطي.
تحتوي كل مجموعة جرعة واحدة على قنينة واحدة بها 2 ملغ من exenatide ، ومحقنة واحدة مملوءة مسبقًا بـ 0.65 مل من المذيب ، ووصلة قنينة واحدة وإبرتين للحقن (احتياطي واحد).
حزمة من 4 مجموعات أحادية الجرعة وحزمة متعددة تحتوي على 12 مجموعة جرعة واحدة (3 عبوات × 4). قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.
06.6 تعليمات الاستخدام والتعامل -
يجب نصح المريض بالتخلص من الإبرة بأمان ، مع استمرار إدخال الإبرة بعد كل حقنة. لا يحتاج المريض إلى الاحتفاظ بأي من مكونات المجموعة التي تستخدم لمرة واحدة.
يجب فحص المذيب بصريًا قبل الاستخدام ، ويجب استخدام المذيب فقط إذا كان صافيًا وخاليًا من الجزيئات ، وبعد التعليق ، يجب استخدام الخليط فقط إذا بدا أبيض إلى أبيض مصفر وعكر.
يجب حقن exenatide ممتد المفعول مباشرة بعد تعليق المسحوق في المذيب.
لا ينبغي استخدام exenatide المطول المفعول إذا تم تجميده.
يجب التخلص من الأدوية غير المستخدمة والنفايات الناتجة عن هذا الدواء وفقًا للوائح المحلية.
07.0 حائز على "ترخيص التسويق" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 سودرتاليا
السويد
08.0 رقم ترخيص التسويق -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض -
تاريخ أول ترخيص: 17 يونيو 2011
تاريخ آخر تجديد: 17 يونيو 2016
10.0 تاريخ مراجعة النص -
فبراير 2016
.jpg)