TECFIDERA - نشرة الحزمة - منشورات

رئيسي / منشورات / 2021

Tecfidera - نشرة الحزمة

دواعي الإستعمال موانع الإستعمال احتياطات الإستعمال تحذيرات التفاعلات الجرعة وطريقة الإستعمال جرعة زائدة تأثيرات غير مرغوب فيها مدة الصلاحية والتخزين

المكونات النشطة: ثنائي ميثيل فومارات (ديميثيليس فوماراس)

تيكفيديرا 120 مجم كبسولات صلبة مقاومة للمعدة
تيكفيديرا 240 مجم كبسولات صلبة مقاومة للمعدة

دواعي الإستعمال لماذا يتم استخدام Tecfidera؟ لما هذا؟

ما هو تيكفيديرا

Tecfidera هو دواء يحتوي على المادة الفعالة ثنائي ميثيل فومارات.

ما هو تيكفيديرا

يستخدم تيكفيديرا Tecfidera لعلاج التصلب المتعدد الانتكاس والهاجع (MS).

التصلب المتعدد (MS) هو مرض مزمن يصيب الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، بما في ذلك الدماغ والنخاع الشوكي. يتميز مرض التصلب العصبي المتعدد الناكس والهاجع بهجمات متكررة (انتكاسات) من الأعراض التي تؤثر على الجهاز العصبي. تختلف الأعراض من مريض لآخر ، ولكنها عادة ما تشمل صعوبة في المشي ، والشعور بعدم التوازن ، وصعوبة في الرؤية. قد تختفي هذه الأعراض تمامًا عند زوال الانتكاس ، ولكن قد تظل بعض المشكلات قائمة.

كيف يعمل Tecfidera

يبدو أن Tecfidera يعمل عن طريق منع نظام الدفاع في الجسم من إتلاف الدماغ والحبل الشوكي. يمكن أن يساعد هذا أيضًا في تأخير تفاقم التصلب المتعدد في المستقبل.

موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام تيكفيديرا

لا تتناول تيكفيديرا:

إذا كنت تعاني من حساسية تجاه ثنائي ميثيل فومارات أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء

احتياطات الاستخدام ما الذي تحتاج إلى معرفته قبل تناول تيكفيديرا

يمكن أن يؤثر Tecfidera على عدد خلايا الدم البيضاء في الدم والكلى والكبد. قبل البدء في تناول تيكفيديرا ، سيقوم طبيبك بإجراء فحص دم لحساب عدد خلايا الدم البيضاء لديك والتحقق من أن كليتيك وكبدك تعملان بشكل صحيح. سيقوم الطبيب بإجراء الفحوصات بشكل دوري أثناء العلاج. إذا انخفض عدد خلايا الدم البيضاء أثناء العلاج ، فقد يفكر طبيبك في إيقاف العلاج.

تحدث إلى طبيبك قبل تناول تيكفيديرا إذا كان لديك:

أمراض الكلى الحادة
أمراض الكبد الحادة
أمراض المعدة أو الأمعاء
عدوى شديدة (مثل الالتهاب الرئوي).

الأطفال والمراهقون

لا ينبغي استخدام تيكفيديرا في الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا. سلامة وفعالية تيكفيديرا غير معروفة في هذه الفئة العمرية.

التفاعلات: الأدوية أو الأطعمة التي قد تغير من تأثير تيكفيديرا

أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى ، خاصةً:

الأدوية التي تحتوي على إسترات حمض الفوماريك (فوماريت) المستخدمة لعلاج الصدفية.
الأدوية التي تؤثر على جهاز المناعة في الجسم ، بما في ذلك الأدوية الأخرى المستخدمة لعلاج التصلب المتعدد ، مثل فينجوليمود أو ناتاليزوماب أو ميتوكسانترون ، أو بعض علاجات السرطان الشائعة الاستخدام.
الأدوية التي تؤثر على الكلى ، بما في ذلك بعض المضادات الحيوية (المستخدمة لعلاج الالتهابات) ، ومدرات البول ، وبعض أنواع مسكنات الألم (مثل الإيبوبروفين والأدوية الأخرى المضادة للالتهابات المماثلة ، والأدوية التي يتم شراؤها بدون وصفة طبية من الطبيب) والأدوية التي تحتوي على الليثيوم. .
قد تكون اللقاحات التي يتم إعطاؤها أثناء تناول Tecfidera أقل فعالية من المعتاد ، وقد يؤدي تناول Tecfidera مع أنواع معينة من اللقاحات (اللقاحات الحية) إلى الإصابة بالعدوى وبالتالي يجب تجنبه.

تيكفيديرا مع الطعام والشراب والكحول

يجب تجنب استهلاك المشروبات الكحولية عالية (أكثر من 30٪ كحول من حيث الحجم ، مثل المسكرات) أكبر من كمية صغيرة (أكثر من 50 مل) خلال "ساعة واحدة من تناول تيكفيديرا ، لأن" الكحول يمكن أن يتفاعل مع هذا الدواء. يمكن أن يسبب هذا التهاب المعدة (التهاب المعدة) ، خاصة عند الأشخاص المعرضين بالفعل لالتهاب المعدة.

تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:

الحمل والرضاعة

إذا كنت حاملاً ، تعتقدين أنك حامل أو تخططين لإنجاب طفل ، اسألي طبيبك أو الصيدلي للحصول على المشورة قبل تناول هذا الدواء.

حمل

لا تستخدمي تيكفيديرا Tecfidera إذا كنت حاملاً إلا إذا ناقشت هذا الأمر مع طبيبك

وقت الأكل

من غير المعروف ما إذا كانت مكونات تيكفيديرا تنتقل إلى حليب الأم. لا يجب استخدام Tecfidera أثناء الرضاعة الطبيعية ، سيساعدك طبيبك على تحديد ما إذا كنت ستوقف الرضاعة الطبيعية أو العلاج مع Tecfidera ، وهذا يوازن بين فائدة الرضاعة الطبيعية لطفلك مقابل فائدة العلاج بالنسبة له.

السياقة واستعمال الماكنات

إن تأثير Tecfidera على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات غير معروف ، سيخبرك طبيبك إذا كان مرضك يسمح لك بالقيادة واستخدام الآلات بأمان.

الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Tecfidera: Posology

احرص دائمًا على تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك. إذا كنت في شك ، استشر طبيبك أو الصيدلي.

الجرعة الأولية

120 مجم مرتين في اليوم.

خذ جرعة البدء هذه للأيام السبعة الأولى ، ثم تناول الجرعة العادية

جرعة منتظمة

240 مجم مرتين يومياً.

ابتلع كل كبسولة كاملة مع القليل من الماء. يجب ألا تقسم الكبسولة أو تسحقها أو تذوبها أو تمتصها أو تمضغها لأن ذلك قد يزيد من بعض الآثار غير المرغوب فيها.

خذ Tecfidera مع الطعام - فقد يساعد في تقليل بعض الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا (المدرجة في القسم 4).

الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا تناولت الكثير من تيكفيديرا

إذا تناولت تيكفيديرا أكثر مما ينبغي

إذا تناولت الكثير من الكبسولات ، فاتصل بطبيبك على الفور.

إذا نسيت تناول تيكفيديرا

إذا نسيت أو فاتتك جرعة ، لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض الجرعة المنسية.

يمكنك أن تأخذ الجرعة الفائتة إذا تركت ما لا يقل عن 4 ساعات بين الجرعات. خلاف ذلك انتظر حتى الجرعة التالية المقررة.

إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي.

الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لـ Tecfidera

مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.

أعراض جانبية خطيرة

مستويات منخفضة جدًا من الخلايا الليمفاوية - قد ينخفض عدد الخلايا الليمفاوية (نوع من خلايا الدم البيضاء) على مدى فترة طويلة من الزمن. يمكن أن يؤدي الحفاظ على مستويات منخفضة من خلايا الدم البيضاء على مدى فترة زمنية طويلة إلى زيادة خطر الإصابة بالعدوى ، بما في ذلك خطر الإصابة بعدوى دماغية نادرة تسمى اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML). يمكن أن تكون أعراض اعتلال الدماغ البؤري المزمن مشابهة لأعراض انتكاس مرض التصلب العصبي المتعدد. قد تشمل الأعراض ظهور أو تفاقم الضعف في جانب واحد من الجسم (الشلل النصفي) ؛ ضعف التنسيق ؛ تغيرات في الرؤية أو التفكير أو الذاكرة ؛ أو حدوث ارتباك أو تغيرات في الشخصية تستمر لأكثر من بضعة أيام.

إذا ظهرت لديك أي من هذه الأعراض ، فاتصل بطبيبك على الفور.

ردود الفعل التحسسية - هذه ليست شائعة وقد تؤثر على ما يصل إلى 1 من كل 100 شخص

احمرار الوجه أو الجسم (التورد) هو عرض جانبي شائع جدًا (قد يصيب أكثر من 1 من كل 10 أشخاص) ، ومع ذلك ، إذا كنت تعاني من احمرار ولديك أي من هذه العلامات:

انتفاخ الوجه أو الشفتين أو الفم أو اللسان
أزيز ، صعوبة في التنفس أو ضيق في التنفس

توقف عن تناول تيكفيديرا واتصل بالطبيب على الفور.

أعراض جانبية شائعة جدا

قد تظهر لدى أكثر من 1 من كل 10 أشخاص:

احمرار الوجه أو الجسم ، الشعور بالحرارة ، السخونة ، الحرقان أو الحكة (احمرار).
براز رخو (إسهال)
الشعور بالقيء الوشيك (الغثيان).
آلام في المعدة أو تقلصات في المعدة

يمكن أن يساعد تناول الدواء بالطعام في تقليل الآثار الجانبية المذكورة أعلاه.

يتم الكشف عن وجود مواد تسمى الكيتونات ، والتي ينتجها الجسم بشكل طبيعي ، بشكل شائع في اختبارات البول أثناء تناول Tecfidera.

تحدث إلى طبيبك للحصول على معلومات حول كيفية إدارة هذه الآثار الجانبية. يمكن لطبيبك تقليل جرعتك. لا تقلل الجرعة ما لم يخبرك طبيبك بذلك.

الآثار الجانبية الشائعة

قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10 أشخاص:

التهاب بطانة الأمعاء (التهاب المعدة والأمعاء).
تقيأ
عسر الهضم (عسر الهضم).
التهاب بطانة المعدة (التهاب المعدة).
أمراض الجهاز الهضمي
الشعور بالحرقة
دافق ساخن ، شعور بالدفء
حكة في الجلد
متسرع
بقع وردية أو حمراء على الجلد (حمامي).

الآثار الجانبية الشائعة التي قد تظهر في اختبارات الدم أو البول

انخفاض مستوى خلايا الدم البيضاء (قلة الكريات البيض ، قلة الكريات البيض) في الدم. قد يشير الانخفاض في عدد خلايا الدم البيضاء إلى أن جسمك أقل قدرة على مقاومة "العدوى. إذا كان لديك" عدوى شديدة (مثل الالتهاب الرئوي) ، فاستشر طبيبك على الفور.
بروتين (الزلال) في البول
زيادة مستويات إنزيمات الكبد (alanine aminotransferase، ALT and aspartate aminotransferase، AST) في الدم

التبليغ عن الأعراض الجانبية

إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرةً عبر نظام الإبلاغ الوطني المدرج في الملحق الخامس. من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.

انتهاء الصلاحية والاحتفاظ

احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.

لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على الكرتون بعد "EXP". يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من نفس الشهر.

لا يجوز التخزين فوق 30 درجة مئوية.

يحفظ في العلبة الأصلية لحماية الدواء من الضوء.

لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.

ماذا يحتوي تيكفيديرا

العنصر النشط هو ثنائي ميثيل فومارات. تكفيديرا 120 مجم: تحتوي كل كبسولة على 120 مجم داي ميثيل فومارات.

تيكفيديرا 240 مجم: تحتوي كل كبسولة على 240 مجم داي ميثيل فومارات.

المكونات الأخرى هي السليلوز الجريزوفولفين ، كروسكارميلوز الصوديوم ، التلك ، السيليكا الغروية اللامائية ، ستيرات المغنيسيوم ، ثلاثي إيثيل سترات ، ميثاكريليك حمض ميثيل ميثاكريلات كوبوليمر (1: 1) ، ميثاكريليك أسيد - إيثيل أكريلات كوبوليمر (1: 1) تشتت سيميثيل ، كبريتات لوريل الصوديوم ، بولي سوربات 80 ، جيلاتين ، ثاني أكسيد التيتانيوم (E171) ، أزرق لامع FCF (E133) ، أكسيد الحديد الأصفر (E172) ، اللك ، هيدروكسيد البوتاسيوم وأكسيد الحديد الأسود (E172).

وصف لشكل Tecfidera ومحتويات العبوة

كبسولات Tecfidera 120 مجم صلبة مقاومة للمعدة باللون الأخضر والأبيض ومختومة بـ "BG-12 120 mg" ومتوفرة في عبوات تحتوي على 14 كبسولة.

كبسولات Tecfidera 240 mg صلبة مقاومة للمعدة خضراء اللون ومختومة بـ "BG-12240 mg" ومتوفرة في عبوات تحتوي على 56 أو 168 كبسولة.

قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.

نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول Tecfidera في علامة التبويب "ملخص الخصائص". 01.0 اسم المنتج الطبي. 02.0 التركيب النوعي والكمي. 03.0 الشكل الصيدلاني. 04.0 التفاصيل السريرية. 04.1 المؤشرات العلاجية 04.2 الجرعة وطريقة الإعطاء. 04.3 موانع الاستعمال. 04.4 التحذيرات الخاصة والاحتياطات المناسبة للاستخدام. والرضاعة 04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات 04.8 التأثيرات غير المرغوبة 04.9 الجرعة الزائدة 05.0 الخصائص الدوائية 05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية 05.2 الخصائص الحركية الدوائية 05.3 البيانات قبل السريرية 06.0 الخصائص الصيدلانية 06.1 السواغات 06.2 عدم التوافق. التخزين 06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة. 06.6 تعليمات الاستخدام والتعامل. 07.0 حامل كل التصريح "وضع في السوق 08.0 رقم التفويض" في السوق 09.0 تاريخ العلاقات العامة ترخيص IMA أو تجديد التفويض 10.0 تاريخ مراجعة النص 11.0 للمستحضرات الصيدلانية المشعة ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلي 12.0 للأدوية المشعة ، تعليمات إضافية تفصيلية حول إعداد وجودة الموازنة

01.0 اسم المنتج الطبي

تيكفيديرا 120 - 240 مجم كبسولات غازية صلبة.

02.0 التركيب النوعي والكمي

كبسولة تكفيديرا 120 مجم

تحتوي كل كبسولة على 120 ملغ من ثنائي ميثيل فومارات.

كبسولة تكفيديرا 240 مجم

تحتوي كل كبسولة على 240 ملغ من ثنائي ميثيل فومارات

للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.

03.0 الشكل الصيدلاني

كبسولة صلبة مقاومة للمعدة

كبسولة تكفيديرا 120 ملجم

كبسولة صلبة مقاومة للمعدة باللونين الأخضر والأبيض ، مطبوع عليها "BG-12 120 mg".

كبسولة تكفيديرا 240 مجم

كبسولة خضراء ، صلبة ، مقاومة للمعدة ، مطبوع عليها "BG-12240 mg"

04.0 المعلومات السريرية

04.1 المؤشرات العلاجية

يشار إلى Tecfidera لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من التصلب المتعدد الانتكاس المتكرر (انظر القسم 5.1 للحصول على معلومات مهمة عن السكان الذين تم إثبات فعاليتهم).

04.2 الجرعة وطريقة الإدارة

يجب أن يبدأ العلاج تحت إشراف طبيب خبير في علاج المرض.

الجرعة

جرعة البدء 120 مجم مرتين في اليوم. بعد 7 أيام ، تزداد الجرعة إلى الجرعة الموصى بها وهي 240 مجم مرتين في اليوم.

تخفيض الجرعة المؤقتة إلى 120 مجم مرتين يومياً قد يقلل من ظهور احمرار الجهاز الهضمي وردود الفعل العكسية المعوية.في غضون شهر واحد ، يجب استئناف الجرعة الموصى بها وهي 240 مجم مرتين يومياً.

يجب تناول Tecfidera مع الطعام (انظر القسم 5.2). قد يؤدي تناول Tecfidera مع الطعام إلى تحسين التحمل لدى المرضى الذين قد يكونون عرضة للاحمرار أو ردود الفعل السلبية المعدية المعوية (انظر الأقسام 4.4 و 4.5 و 4.8).

المواطنين من كبار السن

تضمنت الدراسات السريرية لـ Tecfidera عددًا محدودًا من المرضى الذين تبلغ أعمارهم 55 عامًا أو أكثر ولم تتضمن أعدادًا كافية من المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر لتحديد ما إذا كانوا يستجيبون بشكل مختلف عن المرضى الأصغر سنًا (انظر القسم 5.2). بناءً على آلية عمل المادة الفعالة ، لا يوجد سبب نظري لضرورة تعديل الجرعة عند كبار السن.

القصور الكلوي والكبدي

لم يتم دراسة Tecfidera في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي أو الكبدي. بناءً على دراسات علم الأدوية السريرية ، لا يلزم تعديل الجرعة (انظر القسم 5.2). يجب توخي الحذر في علاج المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد أو قصور كبدي شديد (انظر القسم 4.4).

سكان الأطفال

لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية Tecfidera في الأطفال والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 10 إلى 18 عامًا.لا توجد بيانات متاحة.لا يوجد استخدام مناسب لـ Tecfidera في الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 10 سنوات من أجل "عودة مؤشر التصلب المتعدد المتكرر.

طريقة الإعطاء

للاستخدام عن طريق الفم.

لا ينبغي سحق الكبسولة أو محتوياتها ، أو تقسيمها ، أو إذابتها ، أو مصها ، أو مضغها ، لأن الغلاف المعوي للأقراص الدقيقة يمنع حدوث آثار تهيج على الأمعاء.

04.3 موانع الاستعمال

فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.

04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام

تحاليل الدم / التحاليل المعملية

لوحظت تغيرات معملية في وظائف الكلى والكبد في الدراسات السريرية في الأشخاص الذين عولجوا بـ Tecfidera (انظر القسم 4.8).الآثار السريرية لهذه التغييرات غير معروفة. تقييم وظائف الكلى (مثل الكرياتينين وقيم نيتروجين اليوريا في الدم وتحليل البول) ووظائف الكبد (مثل ألانين أمينوترانسفيراز, يوصى باستخدام ALT و aspartate aminotransferase (AST) قبل بدء العلاج ، بعد 3 و 6 أشهر من العلاج وكل 6-12 شهرًا بعد ذلك ، كما هو محدد سريريًا.

قد يصاب المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera بليمفوبيا شديدة وطويلة الأمد (انظر القسم 4.8). لم يتم دراسة Tecfidera في المرضى الذين يعانون من انخفاض عدد الخلايا اللمفاوية الموجودة مسبقًا ويجب توخي الحذر عند علاج هؤلاء المرضى. قبل بدء العلاج بـ Tecfidera ، يجب إجراء تعداد دم كامل محدث ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية. إذا تم العثور على عدد الخلايا الليمفاوية أقل من المعدل الطبيعي ، يجب إجراء تقييم دقيق للأسباب المحتملة قبل بدء العلاج Tecfidera.

بعد بدء العلاج ، يجب تقييم تعداد الدم الكامل ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية ، كل 3 أشهر. في المرضى الذين يعانون من تعداد الخلايا الليمفاوية

يجب مراقبة عدد الخلايا الليمفاوية حتى تتعافى. بعد الشفاء وفي غياب خيارات العلاج البديلة ، يجب أن تستند القرارات المتعلقة بإعادة تشغيل Tecfidera بعد التوقف عن العلاج إلى الحكم السريري من عدمه.

التصوير بالرنين المغناطيسي (مري)

قبل بدء العلاج بـ Tecfidera ، يجب أن يكون التصوير بالرنين المغناطيسي الأساسي (عادة في غضون 3 أشهر) متاحًا للاستخدام كمرجع. يجب تقييم الحاجة إلى مزيد من فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) وفقًا للتوصيات الوطنية والمحلية. يمكن اعتبار التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI imaging) كجزء من زيادة اليقظة لدى المرضى الذين يُعتبرون في خطر متزايد للإصابة باعتلال الدماغ البؤري المزمن. إذا اشتبه سريريًا في اعتلال PML ، يجب إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي على الفور لأغراض التشخيص.

اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML)

مع Tecfidera والمنتجات الأخرى التي تحتوي على fumarate ، كانت هناك حالات من PML في "وضع اللمفاويات الشديدة والممتدة. PML هي عدوى انتهازية يسببها فيروس John Cunningham (JCV) ، والتي يمكن أن تكون قاتلة أو تؤدي إلى إعاقة شديدة. يمكن أن يحدث اعتلال الدماغ الكبدي المزمن فقط في وجود عدوى JCV. عند اختبار JCV ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن تأثير اللمفوبيا على دقة اختبار الأجسام المضادة لـ JCV لم تتم دراسته في المرضى المعالجين. ضع في اعتبارك أن الاختبار السلبي لوجود الأجسام المضادة لـ JCV (في ظل وجود عدد طبيعي من الخلايا الليمفاوية) لا يمنع احتمال الإصابة بفيروس JCV في المستقبل.

العلاج السابق بالعلاجات المثبطة للمناعة أو العلاجات المعدلة للمناعة

لم يتم إجراء أي دراسات لتقييم فعالية وسلامة Tecfidera في المرضى الذين يتحولون من العلاجات الأخرى المعدلة للمرض إلى Tecfidera. مساهمة العلاجات السابقة المثبطة للمناعة في تطوير PML في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera غير معروفة. عندما يتحول المرضى من مرض آخر -تعديل العلاج لـ Tecfidera ، يجب أن يؤخذ بعين الاعتبار نصف العمر وطريقة عمل العلاج الآخر لتجنب التأثير الإضافي على جهاز المناعة ، وفي نفس الوقت تقليل خطر إعادة تنشيط مرض التصلب العصبي المتعدد.

يوصى بإجراء تعداد دم كامل قبل بدء العلاج بـ تيكفيديرا وعلى فترات منتظمة أثناء العلاج (انظر تحاليل الدم / التحاليل المعملية تشغيل).

بشكل عام ، يمكن بدء العلاج بـ Tecfidera مباشرة بعد التوقف عن تناول مضاد للفيروسات أو أسيتات glatiramer.

القصور الكلوي والكبدي الشديد

لم يتم دراسة تيكفيديرا Tecfidera في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد أو قصور كبدي شديد ، وبالتالي يجب توخي الحذر عند هؤلاء المرضى (انظر القسم 4.2).

أمراض الجهاز الهضمي النشطة الشديدة

لم يتم دراسة تيكفيديرا Tecfidera في المرضى الذين يعانون من مرض معدي معوي نشط شديد ولذلك يجب توخي الحذر عند هؤلاء المرضى.

احمرار (احمرار)

في الدراسات السريرية ، أصيب 34٪ من المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera بالاحمرار. في معظم المرضى الذين يعانون من احمرار ، كان هذا خفيفًا أو متوسطًا في الدرجة.

في الدراسات السريرية ، عانى 3 من إجمالي 2560 مريضًا عولجوا بـ Tecfidera من أعراض احمرار شديدة ، ربما تُعزى إلى فرط الحساسية أو تفاعلات تأقانية. لم تكن هذه الأحداث مهددة للحياة ولكنها تتطلب دخول المستشفى ، ويجب أن يكون الواصفون والمرضى على دراية بهذا الاحتمال في حالة تفاعلات التنظيف الشديدة (انظر الأقسام 4.2 و 4.5 و 4.8).

الالتهابات

في المرحلة الثالثة من الدراسات التي خضعت للعلاج الوهمي ، كان معدل حدوث العدوى (60٪ مقابل 58٪) والالتهابات الخطيرة (2٪ مقابل 2٪) متشابهًا في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera أو الدواء الوهمي على التوالي. من الالتهابات الخطيرة في المرضى الذين يعانون من استقرار تعداد الخلايا الليمفاوية (انظر القسم 4.8). ظل متوسط عدد الخلايا الليمفاوية ضمن الحدود الطبيعية. عدد الخلايا الليمفاوية

إذا استمر العلاج في وجود اللمفوبيا الشديدة والممتدة ، فلا يمكن استبعاد خطر الإصابة بالعدوى الانتهازية ، بما في ذلك قلة اللمفاويات.اعتلال eukoencephalopathy الدماغي متعدد البؤر التدريجي (PML) (انظر القسم الفرعي على PML أعلاه لمزيد من التفاصيل).

إذا أصيب المريض بعدوى شديدة ، فيجب النظر في التوقف عن استخدام Tecfidera وإعادة تقييم الفوائد والمخاطر قبل بدء العلاج. ) تم حلها.

04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى

لم يتم دراسة Tecfidera بالاشتراك مع مضادات الأورام أو العلاجات المثبطة للمناعة ، وبالتالي يجب توخي الحذر أثناء الإعطاء المتزامن. في التجارب السريرية لمرض التصلب المتعدد ، لم يكن العلاج المصاحب للانتكاسات مع دورة قصيرة من الكورتيكوستيرويدات الوريدية مرتبطًا بزيادة ذات صلة سريريًا في العدوى.

لم يتم تقييم التطعيم أثناء العلاج Tecfidera. من غير المعروف ما إذا كان العلاج بـ Tecfidera سيقلل من فعالية بعض اللقاحات.قد تحمل اللقاحات الحية خطرًا متزايدًا للإصابة بالعدوى السريرية ويجب عدم إعطاؤها للمرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera ما لم تكن هذه المخاطر المحتملة ، في حالات استثنائية ، أقل أهمية من خطر عدم التطعيم للفرد.

أثناء العلاج بـ Tecfidera ، يجب تجنب الاستخدام المتزامن لمشتقات حمض الفوماريك الأخرى (موضعية أو جهازية).

في البشر ، يتم استقلاب ثنائي ميثيل فوماريت على نطاق واسع بواسطة الإسترات قبل الوصول إلى الدورة الدموية النظامية ويحدث المزيد من الأيض من خلال دورة حمض الكربوكسيل ، دون أي تدخل من نظام السيتوكروم P450 (CYP). لم يتم تحديد أي مخاطر محتملة للتفاعلات الدوائية من الدراسات في المختبر تثبيط وتحريض CYP ، من دراسة البروتينات p-glycoproteins أو من دراسات ربط البروتين للداى ميثيل فومارات و monomethyl fumarate (مستقلب أولي من ثنائي ميثيل فومارات).

تم اختبار الأدوية المستخدمة بشكل شائع في المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد ، مثل إنترفيرون بيتا -1 أ وخلات جلاتيرامر ، سريريًا للتفاعلات المحتملة مع ثنائي ميثيل فومارات ولم تغير الصورة الحركية الدوائية للداي ميثيل فومارات.

في دراسة أجريت على متطوعين أصحاء ، فإن إعطاء 325 مجم (أو ما يعادله) من حمض أسيتيل الساليسيليك غير المغلف معويًا ، قبل 30 دقيقة من Tecfidera ، على مدار 4 أيام من الجرعات ، لم يغير ملف الحرائك الدوائية لـ Tecfidera وانخفض "بداية وشدة الغسل. ومع ذلك ، لا يوصى باستخدام حمض أسيتيل الساليسيليك على المدى الطويل لعلاج الاحمرار. يجب مراعاة المخاطر المحتملة المرتبطة بعلاج حمض أسيتيل الساليسيليك قبل الإعطاء المتزامن. مع Tecfidera (انظر الأقسام 4.2 ، 4.4 و 4.8).

قد يؤدي العلاج المتزامن بالمنتجات الطبية السامة للكلية (مثل الأمينوغليكوزيدات ، مدرات البول ، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أو الليثيوم) إلى زيادة التفاعلات الكلوية الضائرة المحتملة (مثل البيلة البروتينية) في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera (انظر القسم 4.8).

لم يغير استهلاك كميات معتدلة من الكحول التعرض لـ Tecfidera ولم يترافق مع زيادة في التفاعلات الضائرة. قد يؤدي استهلاك كميات كبيرة من المشروبات الكحولية عالية (أكثر من 30 ٪ كحول من حيث الحجم) إلى زيادة معدلات انحلال وبالتالي ، قد يزيد Tecfidera من وتيرة ردود الفعل السلبية المعدية المعوية.

دراسات في المختبر لم يظهر تحريض CYP أي تفاعل بين Tecfidera وموانع الحمل الفموية. لم يتم إجراء أي دراسات في الجسم الحي عند التفاعل مع موانع الحمل الفموية: على الرغم من عدم توقع حدوث تفاعل ، يجب أخذ وسائل منع الحمل غير الهرمونية مع تيكفيديرا في الاعتبار (انظر القسم 4.6).

سكان الأطفال

وقد أجريت دراسات التفاعل في البالغين فقط.

04.6 الحمل والرضاعة

حمل

لا توجد بيانات أو كمية محدودة من البيانات متوفرة حول استخدام ثنائي ميثيل فومارات في النساء الحوامل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية (انظر القسم 5.3). لا يوصى باستخدام Tecfidera أثناء الحمل وفي النساء في سن الإنجاب.لا تستخدم موانع الحمل المناسبة ( انظر القسم 4.5) يجب استخدام Tecfidera أثناء الحمل فقط إذا كانت هناك حاجة ماسة إليه وإذا كانت الفوائد المحتملة تبرر المخاطر المحتملة على الجنين.

وقت الأكل

من غير المعروف ما إذا كان ثنائي ميثيل فومارات أو مستقلباته يتم إفرازها في حليب الأم. لا يمكن استبعاد خطر على الأطفال حديثي الولادة / الرضع. يجب اتخاذ قرار بشأن التوقف عن الرضاعة الطبيعية أو التوقف عن العلاج بـ Tecfidera ، ويجب مراعاة فائدة الرضاعة الطبيعية للطفل وفائدة العلاج للمرأة.

خصوبة

لا توجد بيانات عن تأثيرات Tecfidera على خصوبة الإنسان. لا تشير البيانات المقدمة من الدراسات قبل السريرية إلى أن ثنائي ميثيل فومارات مرتبط بزيادة خطر انخفاض الخصوبة (انظر القسم 5.3).

04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات

لم يتم إجراء أي دراسات حول القدرة على القيادة واستخدام الآلات.

04.8 الآثار غير المرغوب فيها

ملخص ملف تعريف السلامة

كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا (حدوث 10٪) للمرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera هي التنظيف (تدفق مائى - صرف) وأمراض الجهاز الهضمي (مثل الإسهال والغثيان وآلام البطن وآلام الجزء العلوي من البطن). تميل أحداث الاحمرار والجهاز الهضمي إلى الظهور في وقت مبكر من العلاج (خاصة خلال الشهر الأول) وفي المرضى المعرضين للاحمرار وأحداث الجهاز الهضمي ، قد تستمر هذه الأحداث بشكل متقطع طوال فترة العلاج باستخدام Tecfidera. كانت نسبة الإصابة> 1٪) في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera تتدفق (3٪) وأحداث معدية معوية (4٪).

في التجارب السريرية الخاضعة للتحكم الوهمي وغير المنضبط ، تلقى ما مجموعه 2،468 مريضًا Tecfidera وتمت متابعتهم لمدة تصل إلى 4 سنوات مع تعرض إجمالي يعادل 3588 شخصًا - سنة. تلقى ما يقرب من 1056 مريضًا أكثر من عامين من العلاج. مع Tecfidera. خبرة في تتوافق التجارب السريرية غير المنضبطة مع الخبرة في التجارب السريرية الخاضعة للتحكم الوهمي.

جدول التفاعلات العكسية

يوضح الجدول أدناه التفاعلات الضائرة التي تم الإبلاغ عنها بشكل متكرر في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بدواء وهمي. هذه البيانات مستمدة من مرحلتين محوريتين 3 ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي مع ما مجموعه 1529 مريضًا تم علاجهم بـ Tecfidera لمدة تصل إلى 24 شهرًا ، مع تعرض إجمالي يبلغ 2371 شخصًا - سنة (انظر القسم 5.1 التكرارات الموصوفة في الجدول أدناه تستند إلى 769 مريضًا عولجوا بـ Tecfidera 240 mg مرتين يوميًا و 771 مريضًا عولجوا بدواء وهمي.

يتم تقديم التفاعلات العكسية وفقًا للمصطلحات الموصى بها من MedDRA في فئة أعضاء نظام MedDRA. يتم التعبير عن حدوث ردود الفعل السلبية المذكورة أدناه وفقًا للاتفاقية التالية:

- شائع جدا (≥1 / 10)

- عام (≥1 / 100 ،

- غير شائع (≥1 / 1،000 ،

- نادر (1/10000 ،

- نادر جدا (

- غير معروف (لا يمكن تقدير التردد من البيانات المتاحة)

فئة الجهاز نظام MedDRA رد فعل سلبي فئة التردد الالتهابات والاصابات التهاب المعدة والأمعاء مشترك اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML) غير معروف اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي قلة اللمفاويات مشترك نقص في عدد كريات الدم البيضاء مشترك اضطرابات الجهاز المناعي فرط الحساسية غير مألوف اضطرابات الجهاز العصبي الشعور بالحرقة مشترك أمراض الأوعية الدموية احمرار (تدفق مائى - صرف) شائع جدا مطاردة ساخنة مشترك اضطرابات الجهاز الهضمي إسهال شائع جدا غثيان شائع جدا ألم في الجزء العلوي من البطن شائع جدا وجع بطن شائع جدا تقيأ مشترك سوء الهضم مشترك التهاب المعدة مشترك أمراض الجهاز الهضمي مشترك اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد مثير للحكة مشترك متسرع مشترك التهاب احمرارى للجلد مشترك اضطرابات الكلى والمسالك البولية بروتينية مشترك الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة الشعور بالحرارة مشترك الاختبارات التشخيصية الكيتونات في البول شائع جدا الزلال البولي موجود مشترك زيادة الأسبارتات أمينوترانسفيراز مشترك زيادة ألانين أمينوترانسفيراز مشترك انخفض عدد خلايا الدم البيضاء مشترك

وصف ردود الفعل السلبية المختارة

احمرار (احمرار)

في التجارب السريرية التي تسيطر عليها الغفل ، حدوث احمرار (تدفق مائى - صرف) تمت زيادة (34٪ مقابل 4٪) والهبات الساخنة (7٪ مقابل 2٪) في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera مقارنة مع أولئك الذين عولجوا بدواء وهمي ، على التوالي. يوصف الاحمرار عادةً على أنه احمرار أو ومضات ساخنة ، ولكنه قد يشمل أحداثًا أخرى (مثل الدفء والاحمرار والحكة والإحساس بالحرقان). تميل أحداث التورد إلى الحدوث في وقت مبكر من العلاج (خاصة خلال الشهر الأول) ، وفي المرضى المصابين ، قد تستمر هذه الأحداث بشكل متقطع طوال فترة العلاج باستخدام Tecfidera. في المرضى الذين يعانون من احمرار ، معظمهم يعانون من احمرار خفيف أو معتدل. بشكل عام ، 3٪ من المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera توقفوا عن العلاج بسبب الاحمرار. لوحظ حدوث احمرار شديد ، والذي قد يتسم بطفح جلدي و / أو حكة ، في أقل من 1 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera (انظر الأقسام 4.2 ، 4.4 و 4.5).

الجهاز الهضمي

حدوث الأحداث المعدية المعوية (مثل الإسهال [14٪ مقابل 10٪] والغثيان [12٪ مقابل 9٪] وآلام أعلى البطن [10٪ مقابل 6٪] وآلام البطن [9٪ مقابل 4٪] والقيء [8 النسبة المئوية مقابل 5٪] وعسر الهضم [5٪ مقابل 3٪]) زادت في المرضى المعالجين بـ Tecfidera مقارنة مع أولئك الذين عولجوا بالدواء الوهمي ، على التوالي. تميل الأحداث المعدية المعوية إلى الحدوث في وقت مبكر من العلاج (خاصة خلال الشهر الأول) وفي المصابين لدى المرضى ، قد تستمر هذه الأحداث بشكل متقطع طوال فترة العلاج بـ تيكفيديرا. في غالبية المرضى الذين عانوا من أحداث معدية معوية ، كانت هذه الأعراض خفيفة أو معتدلة الشدة. 4 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera توقفوا عن العلاج بسبب أحداث الجهاز الهضمي. لوحظ حدوث أحداث معدية معوية خطيرة ، بما في ذلك التهاب المعدة والأمعاء والتهاب المعدة ، في 1٪ من المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera (انظر القسم 4.2).

ترانس أميناس الكبد

في الدراسات التي تسيطر عليها الغفل ، لوحظت ارتفاعات في الترانساميناسات الكبدية. في غالبية المرضى الذين حدثت لديهم هذه الارتفاعات ، كانت الترانساميناسات الكبدية عبارة عن ألانين أمينوترانسفيراز وأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST) 3 مرات ULN ، لوحظ في 5 ٪ و 2 ٪ من المرضى المعالجين بالغفل ، على التوالي. وفي 6 ٪ و 2 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera ، لم يلاحظ أي ارتفاعات ترانس أميناز 3 أضعاف ULN مع ارتفاعات مصاحبة في إجمالي البيليروبين> 2 أضعاف ULN. توقف العلاج بسبب ارتفاع الترانساميناسات الكبدية.

كلوي

في الدراسات التي خضعت للعلاج الوهمي ، كان معدل حدوث البيلة البروتينية أعلى في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera (9٪) مقارنة مع الدواء الوهمي (7٪) ، وكان معدل حدوث الأحداث الضائرة الكلوية والبولية متشابهًا في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera. لم يتم الإبلاغ عن حالات فشل كلوي حاد. يظهر تحليل البول أن النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم قيم بروتين 1+ أو أعلى متشابهة للمرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera (43٪) والمرضى الذين عولجوا بدواء وهمي (40٪).بالمقارنة مع المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي ، لوحظت زيادة في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera ، بما في ذلك أولئك الذين عانوا من نوبتين متتاليتين من بروتينية (≥1 +).

أمراض الدم

في التجارب السريرية الخاضعة للتحكم الوهمي ، كانت قيم الخلايا الليمفاوية طبيعية في غالبية المرضى (> 98٪) قبل بدء العلاج. بمجرد بدء العلاج باستخدام Tecfidera ، انخفض متوسط عدد الخلايا الليمفاوية خلال السنة الأولى واستقر بعد ذلك. في المتوسط ، انخفض عدد الخلايا الليمفاوية بحوالي 30٪ من خط الأساس. ظل متوسط ومتوسط تعداد الخلايا الليمفاوية ضمن الحدود الطبيعية. لوحظ تعداد الخلايا الليمفاوية الحمضة خلال الشهرين الأولين من العلاج.

تشوهات المختبر

في التجارب السريرية الخاضعة للتحكم الوهمي ، كانت قياسات الكيتون في البول (1+ أو أعلى) متفوقة في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera (45٪) مقارنة مع الدواء الوهمي (10٪). لم يلاحظ أي عواقب غير متوقعة في الدراسات السريرية.

انخفضت مستويات 1،25-ديهيدروكسي فيتامين د في المرضى الذين عولجوا بـ Tecfidera مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بدواء وهمي (انخفض متوسط النسبة المئوية من خط الأساس إلى سنتين بنسبة 25٪ مقارنة بـ 15٪ على التوالي) وزادت مستويات هرمون الغدة الجار درقية (PTH) في المرضى المعالجين مع Tecfidera مقارنة مع أولئك الذين عولجوا بدواء وهمي (زيادة في النسبة المئوية المتوسطة من خط الأساس إلى سنتين بنسبة 29٪ مقارنة بـ 15٪ على التوالي). بقيت القيم المتوسطة لكلا البارامترات ضمن النطاق الطبيعي.

الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها

يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا ، لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لنسبة الفائدة / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر وكالة الأدوية الإيطالية. . الموقع الإلكتروني: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 جرعة زائدة

لم يتم الإبلاغ عن أي حالات جرعة زائدة.

05.0 الخصائص الصيدلانية

05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية

الفصيلة العلاجية: أدوية الجهاز العصبي الأخرى.

كود ATC: N07XX09.

آلية العمل

الآلية التي يمارس بها ثنائي ميثيل فومارات التأثيرات العلاجية في التصلب المتعدد ليست مفهومة تمامًا. تشير الدراسات قبل السريرية إلى أن الاستجابات الديناميكية الدوائية لثنائي ميثيل فوماريت يتم توسطها بشكل رئيسي من خلال تنشيط مسار النسخ للعامل النووي Nrf2 (العامل النووي 2-الكريات الحمر).upregulation) من الجينات المضادة للأكسدة المعتمدة على Nrf2 (مثل NAD (P) H dehydrogenase ، quinone 1 ؛ [NQO1]).

التأثيرات الدوائية

التأثيرات على جهاز المناعة

في الدراسات قبل السريرية والسريرية ، أظهرت Tecfidera خصائص مضادة للالتهابات ومناعة. ثنائي ميثيل فوماريت ومونوميثيل فوماريت ، المستقلب الرئيسي لثنائي ميثيل فومارات ، قلل بشكل كبير من تنشيط الخلايا المناعية والإفراز اللاحق للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات استجابة للمنبهات الالتهابية في النماذج قبل السريرية. في الدراسات السريرية في مرضى الصدفية ، أثر ثنائي ميثيل فومارات على أنماط الخلايا الليمفاوية عن طريق downregulation (أسفل التنظيم) من الملامح الخلوية المؤيدة للالتهابات (TH1 ، TH17) ، وفضل إنتاج السيتوكينات المضادة للالتهابات (TH2). أظهر ثنائي ميثيل فوماريت نشاطًا علاجيًا في العديد من نماذج الآفات الالتهابية والتهابات الأعصاب.في دراسات المرحلة الثالثة ، أثناء العلاج باستخدام Tecfidera ، انخفض متوسط عدد الخلايا الليمفاوية بمعدل حوالي 30 ٪ من خط الأساس خلال السنة الأولى ، مع مرحلة استقرار لاحقة.

التأثير على نظام القلب والأوعية الدموية

في دراسة فترة QT المصححة (QTc) ، لم يكن للجرعات المفردة من Tecfidera 240 مجم أو 360 مجم مقارنة بالدواء الوهمي أي تأثير على فترة QTc.

الفعالية السريرية والسلامة

تم إجراء دراستين عشوائيتين ، مزدوجة التعمية ، مضبوطة بالغفل ، لمدة عامين [دراسة 1 (DEFINE) مع 1234 شخصًا ودراسة 2 (تأكيد) مع 1417 شخصًا] في موضوعات مع التصلب المتعدد الانتكاس والهاجر (MS -RR). لم يتم تضمين أي أشخاص يعانون من أشكال تقدمية من التصلب المتعدد في هذه الدراسات. تم إثبات الفعالية (انظر الجدول أدناه) والسلامة في موضوعات ذات درجات مقياس حالة الإعاقة الموسعة (EDSS) تتراوح من 0 إلى 5 شاملة ، والذين تعرضوا لانتكاسة واحدة على الأقل خلال "عام قبل التوزيع العشوائي أو ، في غضون 6 أسابيع من التوزيع العشوائي ، هم كان لديه تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ (MRI) يظهر آفة واحدة على الأقل من الآفات المعززة للغادولينيوم (Gd +). تضمنت الدراسة 2 ذراعًا واحدًا للمقارنة أعمى (أعمى المقيم على سبيل المثال ، كان طبيب الدراسة / المحقق الذي قام بتقييم استجابة العلاج في الدراسة في حالة عمياء) من العلاج باستخدام أسيتات جلاتيرامر (GA).

في الدراسة 1 ، كان لدى المرضى خصائص خط الأساس الوسيط التالية: عمر 39 عامًا ، ومدة المرض 7.0 سنوات ، وحاصل EDSS 2.0. بالإضافة إلى ذلك ، كان لدى 16٪ من المرضى درجة EDSS> 3.5 ، و 28٪ لديهم انتكاسات 2 في العام السابق ، و 42٪ تلقوا سابقًا علاجات أخرى معتمدة للتصلب المتعدد. في مجموعة التصوير بالرنين المغناطيسي ، تم تضمين 36٪ من المرضى في كان للدراسة آفات محسنة للغادولينيوم (Gd +) عند خط الأساس (متوسط عدد آفات Gd + 1.4).

في الدراسة 2 ، كان لدى المرضى الخصائص الأساسية التالية: العمر 37 عامًا ، ومدة المرض 6.0 سنوات ، ودرجة EDSS 2.5. بالإضافة إلى ذلك ، كان لدى 17٪ من المرضى درجة EDSS> 3.5 ، و 32٪ لديهم انتكاسات ≥2 في العام السابق ، و 30٪ تلقوا سابقًا علاجات أخرى معتمدة للتصلب المتعدد. في مجموعة التصوير بالرنين المغناطيسي ، تم تضمين 45٪ من المرضى في كان للدراسة آفات محسنة للغادولينيوم (Gd +) عند خط الأساس (متوسط عدد آفات Gd + 2.4).

مقارنةً بالدواء الوهمي ، فإن الأشخاص الذين عولجوا بـ Tecfidera كان لديهم انخفاض ذو صلة سريريًا وذات دلالة إحصائية في: نسبة الأشخاص الذين يعانون من الانتكاس في عامين ، نقطة النهاية الأولية للدراسة 1 ؛ معدل الانتكاس السنوي لمدة عامين ، نقطة النهاية الأولية للدراسة 2.

كان معدل الانتكاس السنوي لأسيتات الجلاتيرامر وهمي 0.286 و 0.401 في الدراسة 2 ، على التوالي ، وهو ما يقابل انخفاض بنسبة 29 ٪ (ع = 0.013) ، وهو ما يتوافق مع معلومات الوصفات المعتمدة.

حدد تؤكد الوهمي تكفيديرا 240 مجم مرتين يومياً الوهمي تكفيديرا 240 مجم مرتين يومياً خلات جلاتيرامر نقطة النهاية السريرية عدد المواضيع 408 410 363 359 350 معدل الانتكاس السنوي 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* نسبة السعر (RR) (95٪ CI) 0,47 0,56 0,71 نسبة المرضى الذين يعانون من الانتكاس 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** نسبة المخاطر (HR) (95٪ CI) 0,51 0,66 0,71 النسبة مع تطور الإعاقة المؤكد بعد 12 أسبوعًا 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# نسبة الخطر (95٪ CI) 0,62 0,79 0,93 النسبة مع تطور الإعاقة المؤكد بعد 24 أسبوعًا 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# نسبة الخطر (95٪ CI) 0,77 0,62 0,87 نقاط نهاية التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) ب عدد المواضيع 165 152 144 147 161 متوسط (متوسط) عدد آفات T2 الجديدة أو المتضخمة حديثًا على مدار عامين 16,5 3,2 *** 19,9 5,7 *** 9,6 *** متوسط نسبة الآفات (فاصل الثقة 95٪) 0,15 0,29 0,46 متوسط (متوسط) عدد الآفات المعززة للجادولينيوم (Gd) عند عامين 1,8 0,1 *** 2,0 0,5 *** 0,7 ** نسبة الأرجحية (OR ، نسبة الأرجحية) (95٪ CI) 0,10 0,26 0,39 متوسط (متوسط) عدد آفات T1 hypointense الجديدة على مدى عامين 5,7 2,0 *** 8,1 3,8 *** 4,5 ** متوسط نسبة الإصابات (95٪ CI) 0,28 0,43 0,59

(أ) تم إجراء جميع تحليلات نقطة النهاية السريرية عن طريق النية في العلاج (ITT) ؛

استخدم تحليل التصوير بالرنين المغناطيسي مجموعة التصوير بالرنين المغناطيسي

* قيمة ف

الفعالية في المرضى الذين يعانون من ارتفاع نشاط المرض:

لوحظ وجود تأثير ثابت للعلاج على الانتكاس في مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من نشاط مرض مرتفع ، بينما لم يتم تحديد التأثير على الوقت لتطور مستمر للإعاقة عند 3 أشهر بشكل واضح. وبسبب تصميم الدراسة ، "تم تحديد نشاط المرض المرتفع على النحو التالي:

- المرضى الذين يعانون من انتكاستين أو أكثر في السنة مع واحد أو أكثر من الآفات المعززة للجادولينيوم (Gd) على التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ (العدد = 42 في دراسة DEFINE ؛ العدد = 51 في دراسة CONFIRM) أو و

- المرضى الذين لم يستجيبوا لدورة كاملة وكافية (على الأقل سنة واحدة من العلاج) من بيتا إنترفيرون ، وكان لديهم انتكاسة واحدة على الأقل في العام السابق على العلاج وما لا يقل عن 9 آفات T2 شديدة الشدة على التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) ) من الجمجمة أو على الأقل من الآفة المعززة للجادولينيوم (Gd) ، أو المرضى الذين يعانون من معدل انتكاس غير متغير أو أكبر في العام السابق مقارنة بالسنتين السابقتين (ن = 177 في دراسة DEFINE ؛ ن = 141 في CONFIRM) دراسة).

سكان الأطفال

أجلت وكالة الأدوية الأوروبية التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع تيكفيديرا Tecfidera في مجموعة فرعية واحدة أو أكثر من الأطفال المصابين بالتصلب المتعدد (انظر القسم 4.2 للحصول على معلومات حول استخدام الأطفال).

05.2 "خصائص حركية الدواء

عند تناوله عن طريق الفم ، يخضع Tecfidera (ثنائي ميثيل فوماريت) للتحلل المائي السريع بوساطة الإستراز الجهازية السابقة ويتم تحويله إلى مونوميثيل فومارات ، وهو مستقلبه الرئيسي ، وهو أيضًا نشط. لا يمكن تحديد كمية ثنائي ميثيل فومارات في البلازما بعد تناوله عن طريق الفم. إلى ثنائي ميثيل فوماريت مع تركيزات البلازما من مونوميثيل فومارات تم الحصول على بيانات حركية الدواء في الأشخاص المصابين بالتصلب المتعدد وفي متطوعين أصحاء.

استيعاب

يتراوح Tmax لمونوميثيل فومارات بين ساعتين و 2.5 ساعة. نظرًا لأن كبسولات Tecfidera الصلبة المقاومة للمعدة تحتوي على أقراص ميكروية ، محمية بطبقة معوية ، لا يبدأ الامتصاص حتى تغادر المعدة (عادةً أقل من ساعة واحدة). بلغت الذروة (Cmax) 1.72 مجم / لتر والتعرض الكلي (AUC ، المنطقة الواقعة تحت المنحنى) كان 8.02 h.mg / لتر في الأشخاص المصابين بالتصلب المتعدد. بشكل عام ، فإن C

زاد max و AUC تقريبًا الجرعة بشكل متناسب على مدى الجرعة المدروسة (120 مجم إلى 360 مجم). في الأشخاص الذين يعانون من التصلب المتعدد ، تم إعطاء جرعتين من 240 مجم بفاصل 4 ساعات على مدى 4 ساعات. نظام جرعة الإعطاء ثلاث مرات. يوم. وقد أدى ذلك إلى الحد الأدنى من تراكم التعرض مما أدى إلى زيادة بنسبة 12٪ في متوسط Cmax مقارنة بالجرعات مرتين يوميًا (1.72 مجم / لتر مرتين يوميًا مقابل 1.93 مجم / لتر ثلاث مرات يوميًا) دون أي آثار أمنية.

ليس للأغذية تأثير مهم سريريًا على التعرض للدي ميثيل فوماريت ، ومع ذلك يجب تناول تيكفيديرا مع الطعام بسبب تحسن تحمل الاحمرار أو الأحداث الضائرة المعدية المعوية (انظر القسم 4.2).

توزيع

يتراوح الحجم الظاهر للتوزيع بعد تناول Tecfidera 240 مجم عن طريق الفم بين 60 لترًا و 90 لترًا.يتراوح ارتباط مونوميثيل فومارات ببروتينات البلازما البشرية بشكل عام بين 27٪ و 40٪.

الإستقلاب

في البشر ، يتم استقلاب ثنائي ميثيل فومارات على نطاق واسع بأقل من 0.1٪ من الجرعة التي تفرز في البول على شكل ثنائي ميثيل فوماريت غير معدل. يتم استقلاب ثنائي ميثيل فومارات في البداية بواسطة الإستراتز ، الموجودة في كل مكان في الجهاز الهضمي والدم والأنسجة ، قبل تحقيق الدورة الدموية الجهازية. . يحدث المزيد من التمثيل الغذائي من خلال دورة حمض الكربوكسيل ، مع عدم مشاركة نظام السيتوكروم P450 (CYP). حددت دراسة جرعة واحدة من 240 مجم من 14C-dimethyl fumarate الجلوكوز باعتباره المستقلب السائد في البلازما البشرية. وشملت المستقلبات الأخرى المتداولة حمض الفوماريك ، حامض الستريك ومونوميثيل فوماريت: يتم استقلاب حمض الفوماريك في اتجاه مجرى المسار الأيضي المذكور أعلاه من خلال دورة حمض الكربوكسيليك ، مع زفير ثاني أكسيد الكربون (CO2) الذي يعمل كطريق رئيسي للتخلص.

إزالة

زفير ثاني أكسيد الكربون هو الطريق الرئيسي للتخلص من ثنائي ميثيل فوماريت ويمثل 60٪ من الجرعة ، والتخلص الكلوي والبرازي هما طريقتان ثانويتان للتخلص ، يمثلان 15.5٪ و 0.9٪ من الجرعة على التوالي.

العمر النصفي النهائي لمونوميثيل فومارات قصير (حوالي ساعة واحدة) ولا يوجد مونوميثيل فومارات متداول في 24 ساعة في معظم الحالات.لا يحدث تراكم الدواء الأم أو مونوميثيل فومارات مع جرعات متعددة من ثنائي ميثيل فومارات في النظام العلاجي.

الخطية

يزيد التعرض لثنائي ميثيل فوماريت بطريقة تناسبية الجرعة تقريبًا مع جرعات مفردة ومتعددة على مدى الجرعة المدروسة من 120 مجم إلى 360 مجم.

حركية الدواء في مجموعات خاصة من المرضى

استنادًا إلى نتائج تحليل التباين (ANOVA) ، فإن وزن الجسم هو متغير التعرض الرئيسي (وفقًا لـ Cmax و AUC) في الأشخاص الذين يعانون من التصلب المتعدد الانتكاس المتحول (RRMS) ، ولكن لم يؤثر على القياسات. تم تقييم السلامة والفعالية في التجارب السريرية.

لم يكن للجنس والعمر تأثير مهم سريريًا على الحرائك الدوائية لثنائي ميثيل فوماريت ، ولم يتم دراسة الحرائك الدوائية في المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكبر.

سكان الأطفال

لم يتم دراسة حركية الدواء في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.

القصور الكلوي

نظرًا لأن المسار الكلوي هو طريق ثانوي للتخلص من ثنائي ميثيل فوماريت يمثل أقل من 16 ٪ من الجرعة المعطاة ، لم يتم إجراء أي تقييم للحرائك الدوائية في الأشخاص الذين يعانون من اختلال كلوي.

اختلال كبدي

منذ أن يتم استقلاب ثنائي ميثيل فومارات ومونوميثيل فومارات بواسطة الإسترات ، دون تدخل في نظام CYP450 ، لم يتم إجراء تقييم للحرائك الدوائية في الأشخاص الذين يعانون من اختلال كبدي.

05.3 بيانات السلامة قبل السريرية

لم يتم ملاحظة التفاعلات الضائرة الموضحة في قسمي علم السموم والسمية الإنجابية أدناه في الدراسات السريرية ، ولكن لوحظت في الحيوانات عند مستويات تعرض مماثلة لمستويات التعرض الإكلينيكي.

الطفرات

كان ثنائي ميثيل فومارات و مونو ميثيل فومارات سلبيين في مجموعة واحدة من الاختبارات في المختبر (اختبار أميس ، اختبار الانحرافات الصبغية في خلايا الثدييات). كان ثنائي ميثيل فومارات سلبيًا في اختبار الفئران الميكروية في الجسم الحي.

التسرطن

أجريت دراسات السرطنة الخاصة بثنائي ميثيل فوماريت لمدة تصل إلى سنتين في الفئران والجرذان. تم إعطاء ثنائي ميثيل فومارات عن طريق الفم بجرعات 25 و 75 و 200 و 400 ملغم / كغم / يوم للفئران وبجرعات 25 و 50 و 100 و 150 ملغم / كغم / يوم للفئران. في الفئران ، تم زيادة حدوث السرطان الأنبوبي الكلوي بجرعة 75 مجم / كجم / يوم ، وهو تعرض مكافئ (AUC) بالجرعة البشرية الموصى بها. في الجرذان ، تم زيادة معدل الإصابة بالسرطان الأنبوبي الكلوي بجرعة 100 مجم / كجم / يوم ، أي ما يقرب من 3 أضعاف الجرعة البشرية الموصى بها. أهمية هذه النتائج للمخاطر البشرية غير معروفة.

تمت زيادة حدوث الورم الحليمي وسرطان الخلايا الحرشفية في الجزء غير الغدي من المعدة (غابة المعدة) عند تعرض مكافئ للجرعة البشرية الموصى بها في الفئران وعند التعرض أقل من الجرعة البشرية الموصى بها في الفئران (استنادًا إلى "الجامعة الأمريكية بالقاهرة" ). لا يوجد نظير بشري لآلة غابة القوارض.

علم السموم

أجريت الدراسات قبل السريرية على القوارض والأرانب والقرود مع معلق من ثنائي ميثيل فومارات (ثنائي ميثيل فومارات في 0.8 ٪ هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز) تدار عن طريق الحقن عن طريق الفم. أجريت دراسة الكلب المزمنة عن طريق تناول كبسولة ثنائي ميثيل فومارات عن طريق الفم.

لوحظت تغيرات في الكلى بعد تناول فوماريت ثنائي ميثيل الفومارات عن طريق الفم في الفئران والجرذان والكلاب والقرود. لوحظ تجديد في الظهارة الأنبوبية الكلوية ، مما يدل على الإصابة ، في جميع الأنواع.لوحظ تضخم أنبوبي كلوي في الفئران التي تلقت علاجًا مدى الحياة (دراسة لمدة عامين). لوحظ ضمور قشري في الكلاب والقرود ، ولوحظ نخر خلية مفردة وتليف خلالي في القرود التي تلقت جرعات فموية يومية من ثنائي ميثيل فوماريت لمدة 12 شهرًا ، بمعدل 6 أضعاف الجرعة الموصى بها بناءً على الجامعة الأمريكية بالقاهرة. يعرف مدى صلة هذه النتائج بالإنسان مخاطرة.

لوحظ تنكس في الظهارة المنوية في خصيتي الجرذان والكلاب ، ولوحظت النتائج عند الجرعة الموصى بها تقريبًا في الجرذان و 6 أضعاف الجرعة الموصى بها في الكلاب (استنادًا إلى الجامعة الأمريكية بالقاهرة). أهمية هذه النتائج للمخاطر البشرية غير معروفة.

كانت النتائج في غابة الفئران والجرذان تضخمًا ظهاريًا حرشفًا مقرونًا بفرط التقرن. إشعال؛ والورم الحليمي وسرطان الخلايا الحرشفية في دراسات استمرت 3 أشهر أو أكثر. لا يوجد نظير بشري لآلة غابة الفئران والجرذان.

سمية الإنجابية

لم يكن لإعطاء ثنائي ميثيل فومارات عن طريق الفم لذكور الجرذان عند 75 و 250 و 375 ملغم / كغم / يوم قبل وأثناء التزاوج أي تأثير على خصوبة الذكور حتى أعلى جرعة تم اختبارها (على الأقل 2x الجرعة الموصى بها من الجامعة الأمريكية بالقاهرة).أدى إعطاء ثنائي ميثيل فومارات عن طريق الفم لإناث الفئران عند 25 و 100 و 250 ملغم / كغم / يوم قبل وأثناء التزاوج ، واستمر حتى اليوم السابع من الحمل ، إلى انخفاض عدد دورات الشبق لمدة 14 يومًا. من الحيوانات التي تعاني من هجوع طويل الأمد بأعلى جرعة تم اختبارها (11 ضعف الجرعة الموصى بها على أساس الجامعة الأمريكية بالقاهرة). ومع ذلك ، لم يكن لهذه التغييرات أي تأثير على الخصوبة أو عدد الأجنة القابلة للحياة المنتجة.

ثبت أن ثنائي ميثيل فوماريت يعبر غشاء المشيمة ويدخل إلى دم الجنين في الجرذان والأرانب ، وتتراوح نسب تركيز البلازما من الجنين إلى الأم من 0.48 إلى 0.64 و 0.1 على التوالي. لم يلاحظ أي تشوهات في الجرذان أو الأرانب عند أي جرعة من ثنائي ميثيل فومارات. أدى إعطاء ثنائي ميثيل فومارات بجرعات فموية من 25 و 100 و 250 ملغم / كغم / يوم للفئران الحوامل خلال فترة تكوين الأعضاء إلى تأثيرات ضائرة على الأمهات بمقدار 4 أضعاف الجرعة الموصى بها على أساس المساحة تحت المنحنى وانخفاض وزن الجنين وتأخر "التعظم (مشط القدم) وكتائب الأطراف الخلفية) عند 11 ضعفًا للجرعة الموصى بها بناءً على المساحة تحت المنحنى ، واعتبر انخفاض وزن الجنين وتأخر التعظم ثانويًا لسمية الأمهات (انخفاض وزن الجسم واستهلاك الطعام).

لم يكن لإعطاء ثنائي ميثيل فومارات عن طريق الفم عند 25 و 75 و 150 ملغم / كغم / يوم للأرانب الحوامل أثناء تكوين الأعضاء أي تأثير على نمو الجنين وأدى إلى خفض وزن الأم إلى 7 أضعاف الجرعة الموصى بها وزيادة الإجهاض. إلى 16 مرة من الجرعة الموصى بها ، على أساس AUC.

أدى إعطاء ثنائي ميثيل فومارات عن طريق الفم عند 25 و 100 و 250 ملغم / كغم / يوم للفئران أثناء الحمل والرضاعة إلى انخفاض وزن الجسم في مولدات F1 وتأخير النضج الجنسي عند الذكور F1 بمقدار 11 ضعفًا للجرعة الموصى بها على أساس "الجامعة الأمريكية بالقاهرة". لم يكن هناك تأثير على الخصوبة في المواليد الجدد. اعتبر انخفاض وزن الجسم للمواليد ثانويًا لسمية الأمهات.