ISENTRESS - نشرة الحزمة - منشورات

رئيسي / منشورات / 2021

Isentress - نشرة الحزمة

دواعي الاستعمال موانع الاستعمال احتياطات الاستعمال التفاعلات التحذيرات الجرعة وطريقة الاستعمال الجرعة الزائدة التأثيرات غير المرغوب فيها مدة الصلاحية والتخزين

المواد الفعالة: رالتجرافير

ايسينتريس 400 مجم اقراص مغلفة

تتوفر ملحقات عبوات Isentress لأحجام العبوات:

ايسينتريس 400 مجم اقراص مغلفة
ايسينتريس 100 مجم اقراص للمضغ
ايسينتريس 25 مجم اقراص للمضغ
ايسينتريس 100 مجم حبيبات للمعلق الفموي

دواعي الإستعمال لماذا يستخدم Isentress؟ لما هذا؟

ما هو Isentres

Isentress يحتوي على المادة الفعالة raltegravir. Isentress هو دواء مضاد للفيروسات يعمل ضد فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ، وهو الفيروس الذي يسبب متلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز).

كيف يعمل Isentress

ينتج الفيروس إنزيمًا يسمى HIV Integrase. هذا يساعد الفيروس على التكاثر في خلايا جسمه. يوقف Isentress نشاط هذا الإنزيم. عند استخدامه مع أدوية أخرى ، يمكن أن يقلل Isentress من كمية فيروس نقص المناعة البشرية في دمك (وهذا ما يسمى "الحمل الفيروسي") وزيادة عدد خلايا CD4 (نوع من خلايا الدم البيضاء التي يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على نظام المناعة الصحي للمساعدة في مكافحة العدوى).

يمكن أن يؤدي تقليل كمية فيروس نقص المناعة البشرية في الدم إلى تحسين أداء جهاز المناعة لديك. هذا يعني أن جسمك يمكنه محاربة العدوى بشكل أفضل.

قد لا يكون لـ Isentress هذه التأثيرات في جميع المرضى.

Isentress ليس علاجًا لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية.

متى يجب استخدام Isentress

يستخدم Isentress لعلاج البالغين والمراهقين والأطفال والرضع المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية من عمر 4 أسابيع. وصف طبيبك Isentress لك للمساعدة في السيطرة على عدوى فيروس نقص المناعة البشرية لديك.

موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام Isentress

لا تأخذ Isentress

إذا كنت تعاني من حساسية تجاه رالتجرافير أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء.

احتياطات للاستخدام ما تحتاج إلى معرفته قبل تناول Isentress

تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة قبل تناول Isentress.

تذكر أن Isentress ليس علاجًا لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، وهذا يعني أنه يمكنك الاستمرار في الإصابة بالعدوى أو غيرها من الأمراض المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية. استمر في رؤية طبيبك بانتظام أثناء تناول هذا الدواء.

امراض عقليه

أخبر طبيبك إذا كان لديك تاريخ من الاكتئاب أو المرض النفسي.تم الإبلاغ عن الاكتئاب ، بما في ذلك الأفكار والسلوكيات الانتحارية ، في بعض المرضى الذين يتناولون هذا الدواء ، وخاصة في المرضى الذين عانوا من الاكتئاب أو الأمراض النفسية.

مشاكل العظام

قد يُصاب بعض المرضى الذين يتناولون مزيجًا من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية بمرض عظمي يسمى تنخر العظم (موت العظام بسبب نقص إمدادات الدم إلى العظام). قد تكون مدة العلاج المركب بمضادات الفيروسات القهقرية ، واستخدام الكورتيكوستيرويد ، واستهلاك الكحول ، وانخفاض نشاط الجهاز المناعي الشديد ، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم ، من بين عوامل أخرى ، بعض عوامل الخطر العديدة لتطور هذا المرض. علامات النخر العظمي هي تصلب وآلام في المفاصل (خاصة في الورك والركبة والكتف) وصعوبات في الحركة. إذا لاحظت أيًا من هذه الأعراض ، فيرجى الاتصال بطبيبك.

مشاكل في الكبد

أخبر طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة إذا كنت تعاني سابقًا من مشاكل في الكبد ، بما في ذلك التهاب الكبد B أو C. يمكن لطبيبك تقييم شدة مرض الكبد قبل أن يقرر ما إذا كان بإمكانك تناول هذا الدواء.

انتقال فيروس نقص المناعة البشرية إلى الآخرين

تنتشر عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من خلال ملامسة الدم أو الاتصال الجنسي مع شخص مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية. لا يزال بإمكانك نقل فيروس نقص المناعة البشرية أثناء تناولك هذا الدواء ، على الرغم من تقليل المخاطر من خلال تأثير العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.ناقش مع طبيبك الاحتياطات اللازمة لتجنب نقل العدوى لأشخاص آخرين.

الالتهابات

أخبر طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة على الفور إذا لاحظت أي أعراض للعدوى ، مثل الحمى و / أو الشعور بالمرض.في بعض المرضى المصابين بعدوى متقدمة بفيروس نقص المناعة البشرية والذين أصيبوا بعدوى انتهازية ، بعد فترة وجيزة من بدء العلاج المضاد للعلامات الالتهابية لفيروس نقص المناعة البشرية من الإصابات السابقة ، ويُعتقد أن هذه الأعراض ناتجة عن تحسن الاستجابة المناعية للجسم ، مما يسمح له بمكافحة الالتهابات التي قد تكون ظهرت دون أعراض واضحة.

بالإضافة إلى الالتهابات الانتهازية ، يمكن أن تحدث أيضًا اضطرابات المناعة الذاتية (حالة تحدث عندما يهاجم الجهاز المناعي أنسجة الجسم السليمة) بعد البدء في تناول الأدوية لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. يمكن أن تحدث اضطرابات المناعة الذاتية بعد عدة أشهر من بدء العلاج. إذا لاحظت أي أعراض للعدوى أو أعراض أخرى مثل ضعف العضلات أو الضعف الأولي في اليدين والقدمين التي تتحرك صعودًا إلى جذع الجسم أو خفقان القلب أو الهزة أو فرط النشاط ، أخبر طبيبك على الفور ليطلب الطبيب العلاج اللازم.

مشاكل العضلات

اتصل بطبيبك أو الصيدلي أو الممرضة على الفور إذا كنت تعاني من ألم عضلي غير مبرر أو رقة أو ضعف أثناء تناول هذا الدواء.

مشاكل بشرة

اتصل بطبيبك على الفور إذا أصبت بطفح جلدي. تم الإبلاغ عن تفاعلات جلدية شديدة ومهددة للحياة وردود فعل تحسسية لدى بعض المرضى الذين يتناولون هذا الدواء.

الأطفال والمراهقون

لا ينبغي استخدام Isentress في الرضع أقل من 4 أسابيع من العمر.

التفاعلات أي الأدوية أو الأطعمة يمكن أن تغير من تأثير Isentress

الأدوية الأخرى و Isentress

أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى بوصفة طبية أو بدونها.

قد يتفاعل Isentress مع أدوية أخرى. أخبر طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول:

مضادات الحموضة. لا ينصح بتناول Isentress مع بعض مضادات الحموضة (تلك التي تحتوي على الألمنيوم و / أو المغنيسيوم). تحدث إلى طبيبك عن مضادات الحموضة الأخرى التي يمكنك تناولها.
- ريفامبيسين (دواء يستخدم لعلاج بعض أنواع العدوى مثل السل) ، حيث أنه قد يقلل من مستويات Isentress. قد يفكر طبيبك في زيادة جرعة Isentress إذا كنت تتناول ريفامبيسين.

تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:

الحمل والرضاعة

إذا كنت حاملاً أو مرضعة ، تعتقدين أنك حامل أو تخططين لإنجاب طفل ، اسألي طبيبك أو الصيدلي للحصول على المشورة قبل تناول هذا الدواء.

لا ينصح Isentress أثناء الحمل لأنه لم يتم دراسته في النساء الحوامل.
يجب على النساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية عدم إرضاع أطفالهن رضاعة طبيعية لأنهم يمكن أن يصابوا بفيروس نقص المناعة البشرية من خلال لبن الأم.

اسألي طبيبك عن أفضل طريقة لإطعام طفلك. اسألي طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة للحصول على المشورة قبل تناول أي دواء إذا كنت حاملاً أو مرضعة.

السياقة واستعمال الماكنات

لا تستخدم الآلات أو تقود أو تركب دراجة إذا شعرت بالدوار بعد تناول هذا الدواء.

تحتوي أقراص Isentress المغلفة بالفيلم على اللاكتوز

إذا أخبرك طبيبك أن لديك حساسية تجاه بعض السكريات ، فاتصل بطبيبك قبل تناول هذا المنتج الطبي.

الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Isentress: Posology

يجب عليك دائمًا تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة.إذا لم تكن متأكدًا ، اسأل طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة. يجب استخدام Isentress مع أدوية أخرى لفيروس نقص المناعة البشرية.

من المهم جدًا أن تتناول هذا الدواء تمامًا حسب التوجيهات.

كم تأخذ

الكبار

الجرعة الموصى بها هي قرص واحد (400 مجم) عن طريق الفم مرتين في اليوم.

لا تغير جرعتك أو تتوقف عن تناول هذا الدواء دون التحدث مع طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة.

استخدم في الأطفال والمراهقين

الجرعة الموصى بها من Isentress هي 400 مجم عن طريق الفم ، مرتين يوميًا للمراهقين والأطفال الذين لا يقل وزنهم عن 25 كجم.

يتوفر Isentress أيضًا كقرص قابل للمضغ للأطفال الذين يزنون 11 كجم على الأقل وفي حبيبات للتعليق الفموي للرضع والأطفال من عمر 4 أسابيع ويزن 3 كجم على الأقل وأقل من 20 كجم.

لا تقم بتغيير قرص 400 مجم إلى قرص قابل للمضغ أو حبيبات للتعليق الفموي دون مراجعة طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة.

يوصى بعدم مضغ أو سحق أو تقسيم الأقراص لأن ذلك قد يغير مستويات الدواء في الجسم. يمكن تناول هذا الدواء مع أو بدون طعام أو شراب.

إذا نسيت أن تأخذ Isentress

إذا نسيت تناول جرعة ، فتناولها بمجرد أن تتذكرها.
ومع ذلك ، إذا حان وقت الجرعة التالية ، فتجاوز الجرعة الفائتة وعد إلى جدولك المعتاد.
لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض الجرعة المنسية.

إذا توقفت عن تناول Isentress

من المهم أن تأخذ Isentress تمامًا كما وصفه طبيبك. لا تتوقف عن العلاج للأسباب التالية:

من المهم جدًا أن تتناول جميع أدوية فيروس نقص المناعة البشرية الخاصة بك على النحو الموصوف وفي الأوقات الصحيحة من اليوم. سيسمح هذا لأدويتك بالعمل بشكل أفضل. سيؤدي هذا أيضًا إلى تقليل فرصة أن الأدوية الخاصة بك لن تكون قادرة على مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية (أيضًا يشار إليها باسم "مقاومة الأدوية").
عندما يبدأ إمدادك من Isentress بالتناقص ، احصل على المزيد من طبيبك أو الصيدلي ، وذلك لأنه من المهم جدًا ألا تذهب بدون الدواء ، حتى لفترة قصيرة ، فقد تزداد الفيروسات في الدم. قد يعني هذا أن فيروس نقص المناعة البشرية يطور مقاومة لـ Isentress ويصبح أكثر صعوبة في العلاج.

إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة.

جرعة زائدة ماذا تفعل إذا كنت قد تناولت الكثير من Isentress

لا تأخذ أقراص أكثر مما وصفه طبيبك. إذا تناولت الكثير من الأقراص ، اتصل بطبيبك

الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية ل Isentress

مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب Isentress آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.

أعراض جانبية خطيرة - وهي غير شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 100 شخص)

راجع طبيبك على الفور إذا لاحظت أيًا مما يلي:

عدوى الهربس بما في ذلك الهربس النطاقي
فقر الدم بما في ذلك شكله بسبب نقص الحديد
علامات وأعراض العدوى أو الالتهاب
اضطراب عقلي
نية أو محاولة الانتحار
التهاب المعدة
التهاب الكبد
تليف كبدى
طفح جلدي تحسسي
بعض أنواع مشاكل الكلى
تناول الدواء بكميات أعلى من تلك الموصى بها

راجع طبيبك على الفور إذا لاحظت أيًا من الآثار الجانبية المذكورة أعلاه.

شائعة: قد تظهر الأعراض التالية حتى 1 من كل 10 أشخاص

قلة الشهية
اضطراب النوم تغيير محتوى الحلم ؛ كوابيس. سلوك غير طبيعي؛ مشاعر الحزن العميق وعدم الاستحقاق
الشعور بالدوار صداع الراس
الشعور بفقدان التوازن
تورم؛ وجع بطن؛ إسهال؛ زيادة الغازات في المعدة أو الأمعاء ، الشعور بالغثيان ، التقيؤ ، عسر الهضم ، التجشؤ
أنواع معينة من الطفح الجلدي (في كثير من الأحيان عند استخدامه مع دارونافير)
التعب. التعب أو الضعف غير العادي. حمى
زيادة إنزيمات الكبد في الدم. تغيير خلايا الدم البيضاء. زيادة مستويات الدهون في الدم. زيادة في مستوى الإنزيمات التي تفرزها الغدد اللعابية أو البنكرياس

غير شائعة: قد تظهر الأعراض التالية لدى حتى 1 من كل 100 شخص

إصابة جذور الشعر. تأثير؛ عدوى الجلد بسبب الفيروسات. القيء أو الإسهال بسبب عامل معدي ؛ عدوى الجهاز التنفسي العلوي؛ خراج العقدة الليمفاوية
ثؤلول
ألم في الغدد الليمفاوية. انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء التي تقاوم الالتهابات. انتفاخ الغدد في الرقبة والإبطين والأربية
رد فعل تحسسي
زيادة الشهية ؛ مرض السكري ؛ زيادة نسبة الكوليسترول والدهون في الدم ؛ ارتفاع مستويات السكر في الدم ؛ العطش الشديد ؛ فقدان شديد في الوزن ؛ ارتفاع مستويات الدهون (مثل الكوليسترول والدهون الثلاثية) في الدم ؛ اضطراب دهون الجسم
الشعور بالقلق يشعر بالارتباك؛ مكتئب المزاج؛ تغيرات في المزاج؛ نوبة ذعر
فقدان الذاكرة؛ ألم في اليد بسبب ضغط العصب. اضطراب في الانتباه ؛ دوار بعد تغيرات سريعة في الوضع ؛ تغير في التذوق ؛ زيادة النعاس ؛ نقص الطاقة ؛ نسيان ، صداع نصفي ؛ فقدان الإحساس ؛ خدر أو ضعف في الذراعين و / أو الساقين ؛ وخز ؛ نعاس ؛ صداع توتر ، رعشة ، ضعف جودة النوم
اضطرابات بصرية
رنين ، أو هسهسة ، أو صفير ، أو رنين ، أو أي ضجيج دائم آخر في الأذنين
الخفقان. بطء ضربات القلب ضربات القلب السريعة أو غير المنتظمة
الهبات الساخنة ضغط دم مرتفع
صوت خشن أو خشن أو مرهق ؛ نزيف في الأنف. إحتقان بالأنف
ألم في الجزء العلوي من البطن ؛ عدم الراحة في المستقيم ؛ إمساك ؛ جفاف الفم ؛ حرقة ؛ ألم في البلع ؛ التهاب في البنكرياس ؛ قرحة أو جرح في المعدة أو الأمعاء العلوية ؛ نزيف من الشرج ؛ ألم في المعدة ؛ التهاب اللثة ؛ تورم ، احمرار ، اللسان المؤلم
تراكم الدهون في الكبد
حب الشباب؛ تساقط الشعر غير الطبيعي أو ترققه. احمرار الجلد. التوزيع غير الطبيعي للدهون في الجسم ، والتي قد تشمل فقدان الدهون من الساقين والذراعين والوجه وزيادة الدهون في البطن ؛ التعرق المفرط ؛ التعرق الليلي ؛ سماكة الجلد والحكة بسبب الخدش المتكرر ؛ آفة الجلد ؛ جفاف الجلد
آلام المفاصل وأمراض المفاصل المؤلمة. ألم في الظهر؛ آلام العظام / العضلات حنان أو ضعف العضلات. الم الرقبة؛ ألم في الذراعين أو الساقين. التهاب الأوتار. انخفاض في كمية المعادن في العظام
حصى الكلى؛ التبول في الليل كيس الكلى
الضعف الجنسي لدى الرجال؛ تضخم الثدي عند الرجال. أعراض سن اليأس
عدم الراحة في الصدر؛ قشعريرة. تورم في الوجه. أشعر بالتوتر؛ الشعور العام بالتوعك. كتلة العنق تورم في اليدين أو الكاحلين أو القدمين. وجع
انخفاض في خلايا الدم البيضاء. انخفاض في عدد الصفائح الدموية (نوع من الخلايا التي تعزز التخثر) ؛ اختبارات الدم تظهر انخفاض وظائف الكلى. ارتفاع نسبة السكر في الدم زيادة إنزيمات العضلات في الدم. وجود السكر في البول. وجود خلايا الدم الحمراء في البول. زيادة الوزن؛ زيادة في حجم الخصر. انخفاض في بروتينات الدم (الألبومين). زيادة وقت تخثر الدم.

أعراض جانبية إضافية لدى الأطفال والمراهقين

فرط النشاط

تم الإبلاغ عن آلام في العضلات أو رقة أو ضعف أثناء العلاج بـ Isentress.

في التجارب السريرية ، لوحظ السرطان في المرضى الذين يتلقون Isentress مع تكرار مماثل لتلك التي لوحظت في المرضى الذين يتلقون علاجات أخرى مضادة لفيروس نقص المناعة البشرية لا تحتوي على Isentress.

التبليغ عن الأعراض الجانبية

إذا أصبت بأي آثار جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة. وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مدرجة في هذه النشرة.يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرة عبر نظام الإبلاغ الوطني.قدم مزيدًا من المعلومات حول سلامة هذا الدواء .

انتهاء الصلاحية والاحتفاظ

احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.
لا تأخذ هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على العبوة بعد EXP. يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من ذلك الشهر.
لا يتطلب هذا المنتج الطبي أي شروط تخزين خاصة.

لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.

معلومات أخرى

ما يحتويه Isentress

المادة الفعالة هي رالتغرافير. يحتوي كل قرص مغلف على 400 مجم من رالتجرافير (مثل البوتاسيوم).

المكونات الأخرى هي: اللاكتوز أحادي الهيدرات ، السليلوز الجريزوفولفين ، فوسفات الكالسيوم ثنائي القاعدة اللامائي ، هيدروكسي بروبيل 2208 ، بولوكسامير 407 ، ستيريل فومارات الصوديوم وستيرات المغنيسيوم. بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي الطلاء على السواغات التالية: كحول البولي فينيل وثاني أكسيد التيتانيوم والبولي إيثيلين جلايكول 3350 والتلك وأكسيد الحديد الأحمر وأكسيد الحديد الأسود.

كيف يبدو Isentress ومحتويات العبوة

القرص المغطى بالفيلم بيضاوي ، وردي ، منقوش عليه "227" على جانب واحد. يتوفر حجمان من العبوات: زجاجة واحدة بها 60 قرصًا و 3 زجاجات تحتوي كل منها على 60 قرصًا. د.

قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.

نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول Isentress في علامة التبويب "ملخص الخصائص". 01.0 اسم المنتج الطبي. 02.0 التركيب النوعي والكمي. 03.0 الشكل الصيدلاني. 04.0 التفاصيل السريرية. 04.1 المؤشرات العلاجية 04.2 الجرعة وطريقة الإعطاء. 04.3 موانع الاستعمال. 04.4 التحذيرات الخاصة والاحتياطات المناسبة للاستخدام. والرضاعة 04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات 04.8 التأثيرات غير المرغوب فيها 04.9 الجرعة الزائدة 05.0 الخصائص الدوائية 05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية 05.2 الخصائص الحركية الدوائية 05.3 بيانات السلامة قبل السريرية 06.0 المعلومات الصيدلانية 06.1 السواغات 06.2 عدم التوافق. للتخزين 06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة. 06.6 تعليمات الاستخدام والمناولة 07.0 حامل ترخيص التسويق 08.0 رقم ترخيص التسويق 09.0 تاريخ الأول تفويض أو تجديد التفويض 10.0 تاريخ مراجعة النص 11.0 للمستحضرات الصيدلانية المشعة ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلي 12.0 للأدوية الراديوية ، مزيد من التعليمات التفصيلية حول تحضير ومراقبة ESTEMPORANEA

01.0 اسم المنتج الطبي

ايسنتريس 400 مجم اقراص مغلفة بالفيلم

02.0 التركيب النوعي والكمي

يحتوي كل قرص مغلف على 400 مجم من رالتجرافير (مثل البوتاسيوم).

سواغ له تأثيرات معروفة:

يحتوي كل قرص على 26.06 ملغ لاكتوز (على شكل مونوهيدرات).

للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.

03.0 الشكل الصيدلاني

مضغوطة ملبسة بالفيلم.

وردي ، قرص بيضاوي ، منقوش عليه "227" على جانب واحد.

04.0 المعلومات السريرية

04.1 المؤشرات العلاجية

يشار إلى ISENTRESS مع المنتجات الطبية الأخرى المضادة للفيروسات القهقرية لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV-1) لدى البالغين والمراهقين والأطفال والرضع من عمر 4 أسابيع (انظر الأقسام 4.2 و 4.4 و 5.1 و 5.2).

04.2 الجرعة وطريقة الإدارة

يجب أن يبدأ العلاج من قبل طبيب خبير في إدارة عدوى فيروس نقص المناعة البشرية.

الجرعة

يجب استخدام ISENTRESS بالاشتراك مع علاج مضاد للفيروسات القهقرية الأخرى (ART) (انظر القسمين 4.4 و 5.1).

الكبار

الجرعة الموصى بها هي 400 مجم (قرص واحد) مرتين في اليوم.

الأطفال والمراهقون

بالنسبة للأشخاص الذين لا يقل وزنهم عن 25 كجم ، فإن الجرعة الموصى بها هي 400 مجم (قرص واحد) مرتين في اليوم. في الأفراد غير القادرين على ابتلاع الجهاز اللوحي ، فكر في استخدام قرص قابل للمضغ.

يتوفر ISENTRESS أيضًا في صيغة أقراص قابلة للمضغ للأطفال الذين لا يقل وزنهم عن 11 كجم وفي تركيبة حبيبية للتعليق الفموي للرضع والأطفال من سن 4 أسابيع بوزن لا يقل عن 3 كجم وأقل من 20 كجم. لمزيد من المعلومات حول الجرعات ، راجع الملخصات الأوروبية لخصائص المنتج للأقراص القابلة للمضغ والتركيبات الحبيبية للتعليق الفموي.

الجرعة القصوى للقرص القابل للمضغ هي 300 مجم مرتين في اليوم. نظرًا لأن التركيبات لا تكافئ بيولوجيًا ، فلا ينبغي استبدال قرص 400 مجم بالقرص القابل للمضغ أو الحبيبات للتعليق الفموي (انظر القسم 5.2). لم يتم دراسة الأقراص القابلة للمضغ والحبيبات للتعليق الفموي لدى المراهقين (12 إلى 18 عامًا) أو البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.

المواطنين من كبار السن

هناك معلومات محدودة عن استخدام رالتجرافير في كبار السن (انظر القسم 5.2) ، لذلك يجب استخدام ISENTRESS بحذر في هذه الفئة من السكان.

القصور الكلوي

لا يلزم تعديل الجرعة عند مرضى القصور الكلوي (انظر القسم 5.2).

اختلال كبدي

لا يلزم تعديل الجرعة عند المرضى المصابين بقصور كبدي خفيف إلى متوسط. لم يتم إثبات سلامة وفعالية عقار رالتجرافير في المرضى الذين يعانون من اضطرابات كبدية خطيرة ، لذلك يجب استخدام ISENTRESS بحذر في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (انظر القسمين 4.4 و 5.2).

سكان الأطفال

لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية عقار رالتجرافير عند الرضع الذين تقل أعمارهم عن 4 أسابيع ، ولا توجد بيانات متاحة.

طريقة الإعطاء

استخدام عن طريق الفم.

يمكن تناول أقراص آيسينتريس 400 مجم مع الطعام أو بدونه.

لا ينبغي مضغ الأقراص أو سحقها أو تقسيمها بسبب التغيرات المتوقعة في ملف الحرائك الدوائية.

04.3 موانع الاستعمال

فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.

04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام

يجب إخطار المرضى بأن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية ليس علاجيًا لفيروس نقص المناعة البشرية ولم يثبت أنه يمنع انتقال فيروس نقص المناعة البشرية إلى الأفراد الآخرين عن طريق الدم. على الرغم من أن التثبيط الفعال للفيروس باستخدام العلاج المضاد للفيروسات القهقرية قد ثبت أنه يقلل بشكل كبير من خطر الانتقال الجنسي ، لا يمكن استبعاد المخاطر المتبقية. يجب اتخاذ الاحتياطات لمنع انتقال العدوى وفقًا للإرشادات الوطنية.

بشكل عام ، لوحظ تباين كبير بين الأفراد وداخلهم في الحرائك الدوائية لـ raltegravir (انظر القسمين 4.5 و 5.2).

يحتوي رالتجرافير على حاجز وراثي منخفض نسبيًا للمقاومة. لذلك ، كلما كان ذلك ممكنًا ، يجب إعطاء عقار رالتجرافير مع اثنين من المنتجات الدوائية الفعالة الأخرى المضادة للفيروسات القهقرية لتقليل احتمالية الفشل الفيروسي وتطوير المقاومة (انظر القسم 5.1).

في ناïبالإضافة إلى العلاج ، تقتصر بيانات التجارب السريرية على استخدام رالتجرافير مع اثنين من مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوتيدات (NRTIs) (إمتريسيتابين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات).

كآبة

تم الإبلاغ عن الاكتئاب ، بما في ذلك الأفكار والسلوكيات الانتحارية ، خاصة في المرضى الذين لديهم "تاريخ من الاكتئاب أو المرض النفسي. يجب توخي الحذر عند المرضى الذين لديهم" تاريخ من الاكتئاب أو المرض النفسي.

اختلال كبدي

لم يتم إثبات سلامة وفعالية عقار رالتجرافير في المرضى الذين يعانون من اضطرابات كبدية خطيرة ، لذلك يجب استخدام آيزينتريس بحذر في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (انظر القسمين 4.2 و 5.2).

المرضى الذين يعانون من ضعف الكبد الموجود مسبقًا ، بما في ذلك المصابين بالتهاب الكبد المزمن ، لديهم تواتر أعلى من تشوهات وظائف الكبد أثناء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية ويجب مراقبته كالمعتاد. إذا لوحظ تفاقم مرض الكبد في مثل هؤلاء المرضى ، فيجب مراعاة التوقف أو التوقف عن العلاج.

المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن B أو C والذين يعالجون بمضادات الفيروسات القهقرية لديهم مخاطر أعلى للإصابة بتفاعلات كبدية ضائرة خطيرة ومهددة للحياة.

تنخر العظم

على الرغم من أنه يُعتقد أن المسببات متعددة العوامل (بما في ذلك استخدام الكورتيكوستيرويد ، وتناول الكحول ، والتثبيط المناعي الشديد ، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم) ، فقد تم الإبلاغ عن حالات تنخر العظم ، خاصة في المرضى الذين يعانون من مرض فيروس نقص المناعة البشرية المتقدم و / أو التعرض الطويل الأمد للعلاج بمضادات الفيروسات القهقرية يجب نصح المرضى بالتماس العناية الطبية إذا أصيبوا بألم المفاصل وآلامها أو تصلب المفاصل أو صعوبات في الحركة.

متلازمة تنشيط المناعة

في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من نقص المناعة الشديد في وقت مؤسسة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (CART) ، قد ينشأ تفاعل التهابي لمسببات الأمراض الانتهازية غير المصحوبة بأعراض أو المتبقية ويسبب حالات سريرية خطيرة ، أو تفاقم الأعراض. عادة ، لوحظت مثل هذه التفاعلات خلال الأسابيع أو الأشهر الأولى بعد بدء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (CART). ومن الأمثلة ذات الصلة على ذلك التهاب الشبكية المضخم للخلايا ، والعدوى الفطرية العامة و / أو البؤرية ، والالتهاب الرئوي. المتكيسة الرئوية جيروفيتشي (معروف سابقا ب المتكيسة الرئوية الجؤجؤية). يجب تقييم أي أعراض التهابية وبدء العلاج إذا لزم الأمر.

تم الإبلاغ أيضًا عن حدوث اضطرابات المناعة الذاتية (مثل مرض جريفز) في سياق إعادة تنشيط المناعة ؛ ومع ذلك ، فإن الوقت المسجل لبدء العلاج أكثر تنوعًا ويمكن أن تحدث هذه الأحداث بعد عدة أشهر من بدء العلاج.

مضادات الحموضة

أدت الإدارة المشتركة لـ ISENTRESS مع مضادات الحموضة المحتوية على الألمنيوم والمغنيسيوم إلى انخفاض مستويات البلازما من raltegravir. لا ينصح بالإعطاء المشترك لـ ISENTRESS مع مضادات الحموضة المحتوية على الألمنيوم و / أو المغنيسيوم (انظر القسم 4.5).

ريفامبيسين

توخ الحذر عند إعطاء ISENTRESS بالتزامن مع المحفزات القوية لـ uridine diphospho-glucuronosyl transferase (UGT) 1A1 (مثل ريفامبيسين). يقلل ريفامبيسين من مستويات البلازما من رالتجرافير. التأثير على فعالية رالتجرافير غير معروف. ومع ذلك ، إذا كان لا يمكن تجنب الإعطاء المصاحب للريفامبيسين ، فيمكن النظر في مضاعفة جرعة ISENTRESS عند البالغين.لا توجد بيانات لتوجيه الاستخدام المتزامن لـ ISENTRESS مع الريفامبيسين في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا من العمر (انظر القسم 4.5).

اعتلال عضلي وانحلال الربيدات

تم الإبلاغ عن اعتلال عضلي وانحلال الربيدات. استخدم بحذر في المرضى الذين عانوا من اعتلال عضلي أو انحلال الربيدات في الماضي أو لديهم أي ظروف مؤهبة بما في ذلك المنتجات الطبية الأخرى المرتبطة بهذه الحالات (انظر القسم 4.8).

تفاعلات الجلد الشديدة والحساسية المفرطة

تم الإبلاغ عن تفاعلات جلدية خطيرة ومهددة للحياة ومميتة في المرضى الذين يتلقون ISENTRESS ، في معظم الحالات بالتزامن مع المنتجات الطبية الأخرى المرتبطة بهذه التفاعلات. وتشمل هذه حالات متلازمة ستيفنز جونسون وانحلال البشرة النخري السمي. تم الإبلاغ أيضًا عن تفاعلات فرط الحساسية التي تتميز بطفح جلدي ، وأعراض جهازية ، وفي بعض الأحيان اختلال وظيفي في الأعضاء ، بما في ذلك فشل الكبد. توقف فورًا عن العلاج باستخدام ISENTRESS والعوامل الأخرى المشتبه بها في حالة ظهور علامات أو أعراض لتفاعلات جلدية شديدة أو تفاعلات فرط الحساسية (بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، طفح جلدي شديد أو طفح جلدي مصحوب بحمى أو توعك عام أو تعب أو آلام عضلية أو مفاصل أو بثور ، آفات الفم ، التهاب الملتحمة ، وذمة الوجه ، التهاب الكبد ، فرط الحمضات ، وذمة وعائية). يجب مراقبة الحالة السريرية ، بما في ذلك ناقلات الأمين الكبدي ، وبدء العلاج المناسب. قد يؤدي التأخير في إيقاف العلاج بـ ISENTRESS أو غيره من العوامل المشبوهة بعد ظهور طفح جلدي شديد إلى تفاعل يهدد الحياة.

متسرع

يحدث الطفح بشكل أكثر شيوعًا في المرضى ذوي الخبرة العلاجية الذين يتلقون أنظمة تحتوي على ISENTRESS و darunavir مقارنة بالمرضى الذين يتلقون ISENTRESS بدون darunavir أو darunavir بدون ISENTRESS (انظر القسم 4.8).

اللاكتوز

تحتوي أقراص ISENTRESS المغلفة على اللاكتوز. المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة من عدم تحمل الجالاكتوز أو نقص اللاكتاز أو سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز يجب ألا يأخذوا هذا الدواء.

04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى

تعليم في المختبر تشير إلى أن رالتجرافير ليس ركيزة من إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP) ، ولا يثبط CYP1A2 ، CYP2B6 ، CYP2C8 ، CYP2C9 ، CYP2C19 ، CYP2D6 أو CYP3A ، ولا يحفز هذه البيانات ولا ينقلها CYP3. ، لا يُتوقع أن يغير رالتجرافير الحرائك الدوائية للمنتجات الطبية التي تكون ركائز هذه الإنزيمات أو البروتين السكري.

بناء على الدراسات في المختبر و في الجسم الحي، يتم التخلص من raltegravir بشكل أساسي عبر مسار الجلوكورونيد بوساطة UGT1A1.

على الرغم من أن الدراسات في المختبر تشير إلى أن رالتجرافير ليس مثبطًا لـ UDP glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 و 2B7 ، وقد اقترحت دراسة سريرية أن التثبيط الجزئي لـ UGT1A1 يمكن أن يحدث في الجسم الحي بناءً على التأثيرات الملحوظة على غلوكورونيد البيليروبين. ومع ذلك ، في التفاعلات الدوائية ، لا يبدو أن حجم هذا التأثير ذو صلة إكلينيكية.

لوحظ تباين كبير بين الأفراد وداخلهم في الحرائك الدوائية لـ raltegravir. تستند معلومات التفاعل الدوائي التالية على قيم المتوسط الهندسي ؛ لا يمكن التنبؤ بدقة بالتأثير في المريض الفردي.

تأثير عقار رالتجرافير على الحرائك الدوائية للمنتجات الطبية الأخرى

في دراسات التفاعل ، لم يكن لـ raltegravir أي آثار ذات صلة سريريًا على الحرائك الدوائية لـ etravirine أو maraviroc أو tenofovir أو موانع الحمل الهرمونية أو الميثادون أو الميدازولام أو بوسيبريفير.

في بعض الدراسات ، أدى الاستخدام المشترك لـ ISENTRESS مع darunavir إلى انخفاض متواضع في تركيزات darunavir في البلازما. آلية هذا التأثير غير معروفة. ومع ذلك ، لا يبدو أن تأثير raltegravir على تركيزات darunavir في البلازما مهم سريريًا.

تأثير العوامل الأخرى على الحرائك الدوائية raltegravir

نظرًا لأن رالتجرافير يتم استقلابه بشكل أساسي عن طريق UGT1A1 ، يجب توخي الحذر عند تناول ISENTRESS مع محفزات قوية لـ UGT1A1 (مثل ريفامبيسين). يقلل ريفامبيسين من مستويات البلازما من رالتجرافير. التأثير على فعالية رالتجرافير غير معروف. ومع ذلك ، إذا كان لا يمكن تجنب الإعطاء المصاحب للريفامبيسين ، فيمكن أخذ مضاعفة جرعة آيسينتريس في الاعتبار عند البالغين. 18 سنة من العمر (انظر القسم 4.4) تأثير المحرضات القوية الأخرى لإنزيمات استقلاب الدواء ، مثل الفينيتوين والفينوباربيتال ، على UGT1A1 غير معروف. wort، pioglitazone) بالجرعة الموصى بها من ISENTRESS.

قد يؤدي التناول المشترك لـ ISENTRESS مع المنتجات الطبية الأخرى المعروفة بأنها مثبطات قوية لـ UGT1A1 (مثل atazanavir) إلى زيادة مستويات البلازما لـ raltegravir. مثبطات UGT1A1 الأقل فعالية (على سبيل المثال إندينافير ، ساكوينافير) قد تزيد أيضًا من مستويات البلازما لرالتجرافير ، ولكن بدرجة أقل من أتازانافير. بالإضافة إلى ذلك ، قد يزيد tenofovir من مستويات البلازما لـ raltegravir ، لكن الآلية التي يحدث بها هذا التأثير غير معروفة (انظر الجدول 1). في الدراسات السريرية ، كانت نسبة كبيرة من المرضى يتناولون أتازانافير و / أو تينوفوفير ، وكلاهما من العوامل التي تسبب زيادات في مستويات البلازما من رالتجرافير ، كجزء من أنظمة الخلفية المُحسَّنة. لملف تعريف الأمان للمرضى الذين لم يتلقوا هذه العوامل وبالتالي لا يلزم تعديل الجرعة.

قد يؤدي التناول المتزامن لـ ISENTRESS مع مضادات الحموضة المحتوية على كاتيونات معدنية ثنائية التكافؤ إلى تقليل امتصاص raltegravir عن طريق إزالة معدن ثقيل ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات البلازما من raltegravir. انخفض تناول مضاد للحموضة يحتوي على الألومنيوم والمغنيسيوم خلال 6 ساعات من إعطاء ISENTRESS في مستويات البلازما من raltegravir بشكل ملحوظ. لذلك ، لا ينصح بالإدارة المشتركة لـ ISENTRESS مع مضادات الحموضة المحتوية على الألمنيوم و / أو المغنيسيوم. إن التناول المشترك لـ ISENTRESS مع مضاد للحموضة يحتوي على كربونات الكالسيوم يقلل من مستويات البلازما من raltegravir ؛ ومع ذلك ، لا يعتبر هذا التفاعل مهمًا من الناحية السريرية. لذلك ، عندما يتم تناول ISENTRESS مع مضادات الحموضة المحتوية على كربونات الكالسيوم ، لا يلزم تعديل الجرعة.

قد يؤدي التناول المتزامن لـ ISENTRESS مع العوامل الأخرى التي تزيد من درجة الحموضة في المعدة (مثل أوميبرازول وفاموتيدين) إلى زيادة معدل امتصاص raltegravir مما يؤدي إلى زيادة مستويات البلازما من raltegravir (انظر الجدول 1). في دراسات المرحلة الثالثة ، كانت ملامح السلامة في المجموعة الفرعية من المرضى الذين يتناولون مثبطات مضخة البروتون أو مضادات H2 قابلة للمقارنة مع أولئك الذين لم يتناولوا مضادات الحموضة هذه. لذلك لا يلزم تعديل الجرعة باستخدام مثبطات مضخة البروتون أو مضادات H2.

تم إجراء جميع دراسات التفاعل على البالغين.

الجدول 1

بيانات تفاعل الحرائك الدوائية

الأدوية حسب المجال العلاجي التفاعلات (آلية ، إذا كانت معروفة) توصيات في حالة وجود ارتباط علاجي مضادات الفيروسات مثبطات البروتياز (IPs) أتازانافير / ريتونافير (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) رالتجرافير الجامعة الأمريكية بالقاهرة ↑ 41٪ لا يلزم تعديل جرعة ISENTRESS. رالتجرافير C12 ح 77٪ رالتجرافير ك ماكس ↑ 24٪ (منع "UGT1A1) تيبرانافير / ريتونافير (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 24٪ لا يلزم تعديل جرعة ISENTRESS. رالتيغرافير C12 ح؟ 55٪ raltegravir Cmax؟ 18٪ (تحريض "UGT1A1) مثبطات النسخ العكسي غير النوكليوزيدية (NNRTIs) إيفافيرينز (جرعة واحدة رالتجرافير 400 مجم) raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 36٪ لا يلزم تعديل جرعة ISENTRESS. رالتيغرافير C12 ح؟ 21٪ raltegravir Cmax؟ 36٪ (تحريض "UGT1A1) إترافيرين (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 10٪ لا حاجة لتعديل الجرعة من أجل ISENTRESS أو etravirine. رالتيغرافير C12 ح؟ 34٪ raltegravir Cmax؟ 11٪ (تحريض "UGT1A1) إترافرين الجامعة الأمريكية بالقاهرة ↑ 10٪ إترافرين C12 ح 17٪ إترافرين Cmax ↑ 4٪ مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوسيد / النوكليوتيدات تينوفوفير (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) رالتجرافير الجامعة الأمريكية بالقاهرة ↑ 49٪ لا يلزم تعديل الجرعة لـ ISENTRESS أو tenofovir disoproxil fumarate. رالتجرافير C12 ح 3٪ رالتجرافير ك ماكس ↑ 64٪ (آلية التفاعل غير معروفة) تينوفوفير الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 10٪ تينوفوفير C24 ح؟ 13٪ تينوفوفير سي ماكس؟ 23٪ مثبطات CCR5 maraviroc (رالتجرافير 400 مجم مرتين يوميًا) raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 37٪ لا حاجة لتعديل الجرعة من أجل ISENTRESS أو maraviroc. رالتيغرافير C12 ح؟ 28٪ raltegravir Cmax؟ 33٪ (آلية التفاعل غير معروفة) maraviroc الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 14٪ maraviroc C12 ح؟ 10٪ maraviroc Cmax؟ 21٪ مضادات الفيروسات HCV مثبطات الأنزيم البروتيني NS3 / 4A (IP) بوسبريفير (رالتجرافير 400 مجم جرعة واحدة) رالتجرافير الجامعة الأمريكية بالقاهرة ↑ 4٪ لا حاجة لتعديل الجرعة من أجل ISENTRESS أو Boceprevir. رالتيغرافير C12 ح؟ 25٪ رالتجرافير ك ماكس ↑ 11٪ (آلية التفاعل غير معروفة) مضادات الميكروبات مضادات الجراثيم ريفامبيسين (جرعة واحدة رالتجرافير 400 مجم) raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 40٪ يقلل ريفامبيسين من مستويات البلازما لـ ISENTRESS. إذا كان لا يمكن تجنب الإعطاء المصاحب للريفامبيسين ، فيمكن النظر في مضاعفة جرعة ISENTRESS (انظر القسم 4.4). رالتيغرافير C12 ح؟ 61٪ raltegravir Cmax؟ 38٪ (تحريض "UGT1A1) مخدر ميدازولام (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) الميدازولام الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 8٪ لا يلزم تعديل جرعة ISENTRESS أو الميدازولام ، وتشير هذه النتائج إلى أن رالتجرافير ليس محفزًا أو مثبطًا لـ CYP3A4 ، لذلك لا يُتوقع أن يتداخل رالتجرافير مع الحرائك الدوائية للمنتجات الطبية للركيزة CYP3A4. ميدازولام Cmax ↑ 3٪ مضادات الحموضة التي تحتوي على كاتيونات معدنية مضاد للحموضة يحتوي على هيدروكسيد الألمنيوم والمغنيسيوم (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 49٪ تعمل مضادات الحموضة التي تحتوي على الألومنيوم والمغنيسيوم على تقليل مستويات البلازما في رالتجرافير. لا يوصى بالإعطاء المتزامن لـ ISENTRESS مع مضادات الحموضة المحتوية على الألمنيوم و / أو المغنيسيوم. رالتيغرافير C12 ح؟ 63٪ raltegravir Cmax؟ 44٪ ساعتين قبل raltegravir raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 51٪ رالتيغرافير C12 ح؟ 56٪ raltegravir Cmax؟ 51٪ بعد ساعتين من raltegravir raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 30٪ رالتيغرافير C12 ح؟ 57٪ raltegravir Cmax؟ 24٪ 6 ساعات قبل raltegravir raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 13٪ رالتيغرافير C12 ح؟ 50٪ raltegravir Cmax؟ 10٪ 6 ساعات بعد raltegravir raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 11٪ رالتيغرافير C12 ح؟ 49٪ raltegravir Cmax؟ 10٪ (عملية إزالة معدن ثقيل من الكاتيونات المعدنية) مضاد للحموضة يحتوي على كربونات الكالسيوم (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) raltegravir الجامعة الأمريكية بالقاهرة؟ 55٪ لا يلزم تعديل جرعة ISENTRESS. رالتيغرافير C12h؟ 32٪ raltegravir Cmax؟ 52٪ (عملية إزالة معدن ثقيل من الكاتيونات المعدنية) H2 مضادات ومثبطات مضخة البروتون أوميبرازول (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) رالتجرافير الجامعة الأمريكية بالقاهرة ↑ 37٪ لا يلزم تعديل جرعة ISENTRESS. رالتجرافير C12 ح 24٪ رالتجرافير ك ماكس ↑ 51٪ (زيادة الذوبان) فاموتيدين (رالتجرافير 400 مجم مرتين يوميًا) رالتجرافير الجامعة الأمريكية بالقاهرة ↑ 44٪ لا يلزم تعديل جرعة ISENTRESS. رالتجرافير C12 ح 6٪ رالتجرافير ك ماكس ↑ 60٪ (زيادة الذوبان) موانع الحمل الهرمونية إيثينيل استراديول نوريلجسترومين (رالتجرافير 400 مجم مرتين يوميًا) Ethinylestradiol AUC؟ 2٪ لا حاجة لتعديل جرعة ISENTRESS أو موانع الحمل الهرمونية (هرمون الاستروجين و / أو هرمون البروجسترون). إيثينيل إستراديول Cmax ↑ 6٪ نوريلجسترومين الجامعة الأمريكية بالقاهرة ↑ 14٪ نورلجسترومين سي ماكس ↑ 29٪ المسكنات الأفيونية الميثادون (رالتجرافير 400 مجم مرتين يومياً) الميثادون AUC ↔ لا حاجة لتعديل جرعة ISENTRESS أو الميثادون. الميثادون Cmax ↔

04.6 الحمل والرضاعة

حمل

لا توجد بيانات كافية عن استخدام رالتجرافير في النساء الحوامل ، وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية (انظر القسم 5.3) والخطر المحتمل على البشر غير معروف. لا ينبغي استخدام ISENTRESS أثناء الحمل.

تسجيل الحمل بمضادات الفيروسات القهقرية

من أجل مراقبة النتائج الأمومية والجنينية للمرضى الذين عولجوا عن غير قصد بـ ISENTRESS أثناء الحمل ، تم إنشاء سجل حمل للمرضى الخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. ينصح الأطباء بتسجيل المرضى في هذا السجل.

كقاعدة عامة ، عند اتخاذ قرار باستخدام العوامل المضادة للفيروسات القهقرية لعلاج عدوى فيروس العوز المناعي البشري لدى النساء الحوامل وبالتالي للحد من خطر الانتقال الرأسي لفيروس نقص المناعة البشرية إلى المولود الجديد ، ينبغي النظر في البيانات الحيوانية وكذلك الخبرة السريرية لدى النساء الحوامل في من أجل توصيف سلامة الجنين.

وقت الأكل

من غير المعروف ما إذا كان رالتجرافير يُفرز في لبن الأم. ومع ذلك ، يتم إفراز رالتجرافير في حليب الفئران المرضعة. في الجرذان ، عند جرعة الأم 600 ملغم / كغم / يوم ، كان متوسط تركيزات المادة الفعالة في الحليب أعلى بثلاث مرات من تلك الموجودة في بلازما الأم. لا يوصى بالرضاعة الطبيعية أثناء علاج ISENTRESS ، وكقاعدة عامة ، يوصى بعدم إرضاع الأمهات المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية لأطفالهن من أجل تجنب انتقال فيروس نقص المناعة البشرية.

خصوبة

لم يلاحظ أي تأثير على الخصوبة في ذكور وإناث الجرذان بجرعات تصل إلى 600 ملغم / كغم / يوم مما أدى إلى تعرض 3 مرات للجرعة البشرية الموصى بها.

04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات

تم الإبلاغ عن دوار لدى بعض المرضى أثناء العلاج بأنظمة تشمل ISENTRESS. قد يؤثر الدوخة على قدرة بعض المرضى على القيادة واستخدام الآلات (انظر القسم 4.8).

04.8 الآثار غير المرغوب فيها

ملخص ملف تعريف السلامة

استند ملف السلامة الخاص بـ ISENTRESS إلى بيانات السلامة المجمعة من دراستين سريريتين من المرحلة الثالثة في المرضى البالغين ذوي الخبرة العلاجية ودراسة سريرية واحدة من المرحلة الثالثة على المرضى البالغين.ïهاء للعلاج. كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها أثناء العلاج هي الصداع والغثيان والتي تحدث بمعدل 5٪ أو أكثر. كان رد الفعل العكسي الخطير الأكثر شيوعًا هو متلازمة إعادة تكوين المناعة.

في المرضى ذوي الخبرة العلاجية ، استخدمت التجربتان السريريتان العشوائيتان الجرعة الموصى بها وهي 400 ملغ مرتين يوميًا مع علاج الخلفية المحسّن (OBT) في 462 مريضًا ، مقارنة بـ 237 مريضًا يتلقون العلاج الوهمي بالاشتراك مع OBT. خلال علاج التعمية المزدوجة ، بلغ إجمالي المتابعة 708 مريضًا - سنوات في المجموعة التي تلقت 400 مجم من ISENTRESS مرتين يوميًا و 244 مريضًا - عامًا في مجموعة الدواء الوهمي.

في المرضى الذين يعانون من السذاجة العلاجية ، استخدمت التجربة السريرية متعددة المراكز ، العشوائية ، مزدوجة التعمية ، ذات التحكم النشط ، الجرعة الموصى بها 400 مجم مرتين يوميًا مع جرعة ثابتة من إمتريسيتابين 200 مجم (+) تينوفوفير 245 مجم في 281 مريضًا ، مقارنة مع 282 مريضًا يتناولون إيفافيرينز (EFV) 600 مجم (وقت النوم) بالاشتراك مع إمتريسيتابين (+) تينوفوفير. أثناء العلاج مزدوج التعمية ، كان إجمالي المتابعة 1104 مريضًا - سنوات في المجموعة التي تلقت آيزينتريس 400 مجم مرتين يوميًا ، و 1036 مريضًا - عامًا في المجموعة التي تتلقى إيفافيرينز 600 مجم في وقت النوم.

في التحليل المجمع للمرضى ذوي الخبرة العلاجية ، كانت معدلات التوقف بسبب التفاعلات الضائرة 3.9٪ في المرضى الذين يتلقون ISENTRESS + OBT و 4.6٪ في المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي + OBT. كانت معدلات التوقف عن العلاج في المرضى الساذجين بسبب ردود الفعل السلبية 5.0 ٪ في المرضى الذين يتلقون ISENTRESS + إيمتريسيتابين (+) تينوفوفير و 10.0 ٪ في المرضى الذين يتلقون إيفافيرينز + إمتريسيتابين (+) تينوفوفير.

جدول التفاعلات العكسية

التفاعلات العكسية التي يعتبرها المحققون مرتبطة سببيًا بـ ISENTRESS (بمفردها أو بالاشتراك مع ART أخرى) مذكورة أدناه حسب فئة أعضاء النظام. يتم تعريف الترددات على أنها شائعة (≥ 1/100 ،

تصنيف الجهاز والجهاز تكرر ردود الفعل السلبية ISENTRESS (بمفردها أو بالاشتراك مع ART أخرى) الالتهابات والاصابات غير مألوف الهربس التناسلي ، التهاب الجريبات ، التهاب المعدة والأمعاء ، الهربس البسيط ، عدوى فيروس الهربس ، الهربس النطاقي ، الأنفلونزا ، خراج العقدة الليمفاوية ، المليساء المعدية ، التهاب البلعوم الأنفي ، عدوى الجهاز التنفسي العلوي الأورام الحميدة والخبيثة وغير المحددة (بما في ذلك الخراجات والأورام الحميدة) غير مألوف الورم الحليمي الجلدي اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي غير مألوف فقر الدم ، فقر الدم الناجم عن نقص الحديد ، آلام العقد الليمفاوية ، تضخم العقد اللمفية ، قلة العدلات ، قلة الصفيحات اضطرابات الجهاز المناعي غير مألوف متلازمة إعادة تكوين المناعة ، فرط الحساسية علاجي المنشأ ، فرط الحساسية اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية مشترك قلة الشهية غير مألوف دنف ، داء السكري ، عسر شحميات الدم ، فرط كوليسترول الدم ، ارتفاع السكر في الدم ، فرط شحميات الدم ، فرط الأكل ، زيادة الشهية ، عطاش ، اضطراب دهون الجسم اضطرابات نفسية مشترك أحلام غير طبيعية ، أرق ، كوابيس ، سلوك غير طبيعي ، اكتئاب غير مألوف اضطراب عقلي ، محاولة انتحار ، قلق ، حالة ارتباك ، مزاج مكتئب ، اكتئاب شديد ، أرق متوسط ، تغير المزاج ، نوبة هلع ، اضطراب في النوم ، تفكير انتحاري ، سلوك انتحاري (خاصة في المرضى الذين لديهم تاريخ سابق من الأمراض النفسية) اضطرابات الجهاز العصبي مشترك الدوخة والصداع وفرط النشاط النفسي غير مألوف فقدان الذاكرة ، ومتلازمة النفق الرسغي ، والضعف الإدراكي ، واضطراب الانتباه ، والدوخة الوضعية ، وعسر الهضم ، وفرط النوم ، ونقص الحس ، والخمول ، وضعف الذاكرة ، والصداع النصفي ، والاعتلال العصبي المحيطي ، وتنمل ، والنعاس ، وصداع التوتر ، والرعشة ، وسوء نوعية النوم اضطرابات العين غير مألوف مشاكل بصرية اضطرابات الأذن والمتاهة مشترك دوخة غير مألوف طنين الأذن أمراض القلب غير مألوف الخفقان ، بطء القلب الجيوب الأنفية ، انقباضات البطين أمراض الأوعية الدموية غير مألوف وميض ساخن وارتفاع ضغط الدم اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف غير مألوف بحة الصوت ، رعاف ، احتقان بالأنف اضطرابات الجهاز الهضمي مشترك انتفاخ في البطن ، آلام في البطن ، إسهال ، انتفاخ البطن ، غثيان ، قيء ، عسر الهضم غير مألوف التهاب المعدة ، عدم الراحة في البطن ، آلام الجزء العلوي من البطن ، آلام البطن ، عدم الراحة الشرجية ، الإمساك ، جفاف الفم ، الانزعاج الشرسوفي ، التهاب الاثني عشر التآكلي ، التجشؤ ، مرض الجزر المعدي المريئي ، التهاب اللثة ، التهاب اللسان ، التهاب الحلق ، التهاب البنكرياس الحاد ، القرحة الهضمية ، المستقيم الاضطرابات الكبدية الصفراوية غير مألوف التهاب الكبد ، الكبد الدهني ، التهاب الكبد الكحولي ، فشل الكبد اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد مشترك متسرع غير مألوف حب الشباب ، الثعلبة ، التهاب الجلد حب الشباب ، الجلد الجاف ، الحمامي ، ضمور أنسجة الوجه ، فرط التعرق ، ضمور الشحوم ، الحثل الشحمي المكتسب ، الضخامة الشحمية ، التعرق الليلي ، الحكة ، الحكة ، الحكة المعممة ، متسرع البقعي متسرع البقعي الحطاطي ، متسرع حكة ، آفة جلدية ، خلايا ، جفاف الجلد ، متلازمة ستيفنز جونسون ، طفح دوائي مع فرط الحمضات وأعراض جهازية (DRESS) الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام غير مألوف آلام المفاصل ، التهاب المفاصل ، آلام الظهر ، آلام الخاصرة ، آلام العضلات والعظام ، ألم عضلي ، آلام الرقبة ، هشاشة العظام ، ألم في الأطراف ، التهاب الأوتار ، انحلال الربيدات اضطرابات الكلى والمسالك البولية غير مألوف الفشل الكلوي ، التهاب الكلية ، تحص الكلية ، التبول الليلي ، كيس كلوي ، القصور الكلوي ، التهاب الكلية الخلالي tubulointerstitial أمراض الجهاز التناسلي والثدي غير مألوف ضعف الانتصاب ، التثدي ، أعراض سن اليأس الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة مشترك الوهن والتعب والحمى غير مألوف انزعاج في الصدر ، قشعريرة ، وذمة في الوجه ، تضخم الأنسجة الدهنية ، شعور عصبي ، توعك ، كتلة تحت الفك السفلي ، وذمة محيطية ، ألم الاختبارات التشخيصية مشترك زيادة ألانين أمينوترانسفيراز ، الخلايا الليمفاوية غير النمطية ، زيادة الأسبارتات أمينوترانسفيراز ، زيادة الدهون الثلاثية في الدم ، زيادة الليباز ، زيادة الأميلاز البنكرياس في الدم غير مألوف انخفاض عدد العدلات المطلق ، زيادة الفوسفاتيز القلوي ، انخفاض ألبومين الدم ، زيادة الأميليز في الدم ، زيادة بيليروبين الدم ، زيادة نسبة الكوليسترول في الدم ، زيادة الكرياتينين في الدم ، زيادة نسبة الجلوكوز في الدم ، زيادة BUN ، زيادة فوسفوكيناز الكرياتين ، زيادة الجلوكوز في الدم الصيام ، وجود الجلوكوز في البول ، زيادة في البروتين الدهني عالي الكثافة ، زيادة نسبة التطبيع الدولية ، زيادة في البروتين الدهني منخفض الكثافة ، انخفاض في عدد الصفائح الدموية ، وجود كريات الدم الحمراء في البول ، زيادة محيط الخصر ، زيادة الوزن ، انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء الإصابة والتسمم والمضاعفات الإجرائية غير مألوف جرعة زائدة عرضية

وصف ردود الفعل السلبية المختارة

تم الإبلاغ عن حالات السرطان في المرضى ذوي الخبرة العلاجية والساذجة العلاج الذين بدأوا ISENTRESS بالاشتراك مع عوامل أخرى مضادة للفيروسات القهقرية. كانت أنواع وحالات الإصابة بالأورام الخبيثة المحددة هي تلك المتوقعة في السكان المصابين بنقص المناعة الشديد. كان خطر الإصابة بالسرطان في هذه الدراسات متشابهًا في كل من ISENTRESS ومجموعات المقارنة.

لوحظت تغيرات في الصفوف 2-4 في قيم مختبر الكرياتين كيناز في الأشخاص الذين عولجوا بـ ISENTRESS. تم الإبلاغ عن اعتلال عضلي وانحلال الربيدات. استخدم بحذر في المرضى الذين عانوا من اعتلال عضلي أو انحلال الربيدات في الماضي أو لديهم أي ظروف مؤهبة بما في ذلك المنتجات الطبية الأخرى المرتبطة بهذه الحالات (انظر القسم 4.4).

تم الإبلاغ عن حالات النخر العظمي بشكل رئيسي في المرضى الذين يعانون من عوامل خطر معروفة بشكل عام ، أو مرض فيروس نقص المناعة البشرية المتقدم أو التعرض طويل الأمد للعلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (CART). التردد غير معروف (انظر القسم 4.4).

في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من نقص المناعة الشديد في وقت مؤسسة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (CART) ، قد يظهر تفاعل التهابي للعدوى الانتهازية غير المصحوبة بأعراض أو المتبقية. تم الإبلاغ أيضًا عن اضطرابات المناعة الذاتية (مثل مرض جريفز): ومع ذلك ، فإن الوقت المسجل للظهور أكثر تغيرًا ويمكن أن تحدث هذه الأحداث حتى بعد عدة أشهر من بدء العلاج (انظر القسم 4.4).

حدثت حالة خطيرة واحدة على الأقل لكل من التفاعلات العكسية السريرية التالية: الهربس التناسلي ، وفقر الدم ، ومتلازمة إعادة تكوين المناعة ، والاكتئاب ، والاضطراب العقلي ، ومحاولة الانتحار ، والتهاب المعدة ، والتهاب الكبد ، والفشل الكلوي ، والجرعة الزائدة العرضية.

في التجارب السريرية في المرضى ذوي الخبرة العلاجية ، لوحظ الطفح الجلدي ، بغض النظر عن السببية ، بشكل أكثر شيوعًا مع أنظمة ISENTRESS و darunavir التي تحتوي على darunavir مقارنة بالأنظمة المحتوية على ISENTRESS بدون darunavir أو darunavir بدون ISENTRESS. حدث المحقق المتعلق بالعقاقير مع معدلات حدوث مماثلة. كانت معدلات الإصابة المعدلة بالتعرض للطفح الجلدي (من جميع الإصابات) 10.9 و 4.2 و 3.8 لكل 100 مريض - سنة (PYR) ، على التوالي ؛ أما بالنسبة للطفح الجلدي المرتبط بالأدوية فكانت 2.4 و 1.1 و 2.3 لكل 100 مريض - سنة على التوالي ، وكانت الطفح الجلدي الذي لوحظ في التجارب السريرية خفيفًا إلى متوسط الشدة ولم يسبب المرض.وقف العلاج (انظر القسم 4.4).

المرضى المصابون بالتهاب الكبد B و / أو فيروس التهاب الكبد C.

في دراسات المرحلة الثالثة ، المرضى ذوي الخبرة العلاجية (N = 114/699 أو 16٪ ؛ HBV = 6٪ ، HCV = 9٪ ، HBV + HCV = 1٪) والمرضى الساذجون للعلاج (N = 34/563 أو 6٪ ؛ HBV = 4 ٪ ، HCV = 2 ٪ ، HBV + HCV = 0.2 ٪) مع عدوى مشتركة مزمنة نشطة (ولكن ليست حادة) من التهاب الكبد B و / أو التهاب الكبد C تم تضمينها في التسجيل ، شريطة أن تكون القيم الأساسية لـ لم تتجاوز اختبارات وظائف الكبد الحد الأعلى الطبيعي بأكثر من 5 مرات. بشكل عام ، كانت مواصفات سلامة ISENTRESS في المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B و / أو التهاب الكبد C مماثلة لتلك الخاصة بالمرضى غير المصابين بالتهاب الكبد B و / أو العدوى المصاحبة لفيروس التهاب الكبد C ، على الرغم من أن تواتر حدوث شذوذ AST و ALT كان أعلى نسبيًا في المجموعة الفرعية C المصابة بفيروس التهاب الكبد B و / أو فيروس التهاب الكبد C في مجموعتي العلاج. أو أكبر من القيم المعملية لـ AST أو ALT أو bil إجمالي الإيروبين ، الذي يشير إلى تدهور من خط الأساس ، حدث في 29٪ و 34٪ و 13٪ من الأشخاص المصابين بالعدوى المشتركة الذين عولجوا بـ ISENTRESS ، على التوالي ، مقارنة بـ 11٪ و 10٪ و 9٪ من جميع الأشخاص الذين عولجوا باستخدام ISENTRESS. في 240 أسبوعًا في المرضى الساذجين للعلاج ، حدثت تغييرات مخبرية من الدرجة 2 أو أكبر في AST أو ALT أو إجمالي البيليروبين ، مما يدل على تدهور الدرجة من خط الأساس ، في 22 ٪ و 44 ٪ و 17 ٪ من المرضى ، على التوالي. عولج بـ ISENTRESS مقارنة بـ 13٪ و 13٪ و 5٪ من جميع الأشخاص الآخرين الذين عولجوا بـ ISENTRESS.

تم تحديد التفاعلات الضائرة التالية من خلال مراقبة ما بعد التسويق ولكن لم يتم الإبلاغ عنها كعقار مرتبط في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية المعشاة ذات الشواهد (البروتوكولات 018 و 019 و 021): قلة الصفيحات ، التفكير الانتحاري, سلوك انتحاري (خاصة في المرضى الذين لديهم تاريخ سابق للإصابة بأمراض نفسية) ، الفشل الكبدي ، متلازمة ستيفنز جونسون ، الطفح الدوائي مع فرط الحمضات والأعراض الجهازية (DRESS) ، انحلال الربيدات.

سكان الأطفال

الأطفال والمراهقون من 2 إلى 18 عامًا

في IMPAACT P1066 تمت دراسة raltegravir بالاشتراك مع عوامل أخرى مضادة للفيروسات القهقرية في 126 من الأطفال والمراهقين المصابين بفيروس HIV-1 الذين تتراوح أعمارهم بين 2 و 18 عامًا ولديهم خبرة في العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (انظر القسمين 5.1 و 5.2). ومن بين 126 مريضًا ، تلقى 96 مريضًا الجرعة الموصى بها ISENTRESS.

في هؤلاء الأطفال والمراهقين البالغ عددهم 96 ، كان تواتر ونوع وشدة التفاعلات الضائرة المرتبطة بالعقاقير حتى الأسبوع 48 مماثلة لتلك التي شوهدت عند البالغين.

كان أحد المرضى يعاني من فرط النشاط النفسي الحركي ، والسلوك غير الطبيعي والأرق ، وردود الفعل العكسية السريرية المتعلقة بالمخدرات من الدرجة الثالثة ؛ كان لدى مريض واحد طفح جلدي شديد الحساسية من الدرجة الثانية.

كان أحد المرضى يعاني من تشوهات مخبرية متعلقة بالمخدرات ، الدرجة 4 AST والصف 3 ALT ، والتي كانت تعتبر شديدة.

الرضع والأطفال من سن 4 أسابيع إلى أقل من سنتين

في IMPAACT P1066 ، تمت دراسة raltegravir بالاشتراك مع مضادات الفيروسات القهقرية الأخرى أيضًا في 26 رضيعًا مصابًا بفيروس HIV-1 وأطفالًا تبلغ أعمارهم 4 أسابيع على الأقل وأقل من عامين (انظر القسمين 5.1 و 5.2).

في هؤلاء الرضع والأطفال البالغ عددهم 26 ، كان تواتر ونوع وشدة التفاعلات الضائرة المرتبطة بالأدوية حتى الأسبوع 48 مماثلة لتلك التي شوهدت عند البالغين.

أصيب أحد المرضى بطفح جلدي تحسسي شديد من الدرجة الثالثة مرتبط بالمخدرات ، مما أدى إلى وقف العلاج.

الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها

يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا ، لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لنسبة الفائدة / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر وكالة الأدوية الإيطالية. ، الموقع: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 جرعة زائدة

لا توجد معلومات محددة متاحة حول علاج جرعة زائدة من ISENTRESS.

في حالة الجرعة الزائدة ، من المعقول استخدام تدابير داعمة شائعة ، على سبيل المثال. إزالة المواد غير الممتصة من الجهاز الهضمي ، ومراقبة المريض سريريًا (بما في ذلك تتبع مخطط كهربية القلب) ، وإنشاء رعاية داعمة إذا لزم الأمر. وتجدر الإشارة إلى أن رالتجرافير يحدث كملح بوتاسيوم للاستخدام السريري ، ولا يُعرف قابلية الديالز من رالتجرافير.

05.0 الخصائص الصيدلانية

05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية

مجموعة العلاج الدوائي: مضادات فيروسات للاستخدام الجهازي ، مضادات فيروسات أخرى ، كود ATC: J05AX08.

آلية العمل

رالتجرافير هو مثبط لنشاط نقل حبلا انتيجراز فعال ضد فيروس نقص المناعة البشرية (HIV-1). يمنع Raltegravir النشاط التحفيزي للإنزيم المتكامل ، وهو إنزيم مشفر لفيروس نقص المناعة البشرية ضروري لتكاثر الفيروس. يمنع تثبيط التكامل من الإدراج التساهمي ، أو التكامل ، لجينوم فيروس نقص المناعة البشرية في جينوم الخلية المضيفة. الجزيئات الفيروسية ، وبالتالي فإن تثبيط التكامل يمنع انتشار العدوى الفيروسية.

نشاط مضاد للفيروسات في المختبر

نتج عن رالتجرافير بتركيزات تبلغ 31 ± 20 نانومتر تثبيط 95٪ (IC95) لتكرار فيروس نقص المناعة البشرية -1 (مقارنة بثقافة مصابة بالفيروس وغير معالجة) في مزارع الخلايا اللمفاوية التائية البشرية المصابة بخط خلوي H9IIIB متغير من فيروس نقص المناعة البشرية المتكيف -1 بالإضافة إلى ذلك ، قام عقار رالتجرافير بتثبيط تكاثر الفيروس في الخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي المُنشّط بالميتوجين والمصابة بالعديد من العزلات الإكلينيكية الأولية لفيروس HIV-1 والتي تضمنت عزلات من 5 أنواع غير فرعية B وعزلات مقاومة لمثبطات إنزيم المنتسخة العكسية ومثبطات الأنزيم البروتيني. في اختبار دورة واحدة للعدوى ، منع رالتجرافير إصابة 23 عزلة من فيروس نقص المناعة البشرية تمثل 5 أنواع فرعية غير B و 5 أشكال مؤتلفة متداولة مع IC متغير من 5 إلى 12 نانومتر.

المقاومة

كانت معظم الفيروسات المعزولة من المرضى غير المستجيبين لعقار رالتجرافير تتمتع بدرجة عالية من المقاومة لعقار رالتجرافير ، في إشارة إلى حدوث طفرتين أو أكثر. كان لدى معظمهم طفرة رئيسية في الأحماض الأمينية 155 (تم تعديل N155 إلى H) ، أو الحمض الأميني 148 (تم تعديل Q148 إلى H أو K أو R) أو الحمض الأميني 143 (Y143 المعدل إلى H أو C أو R) ، إلى جانب واحد أو أكثر طفرات متكاملة (مثل L74M ، E92Q ، T97A ، E138A / K ، G140A / S ، V151I ، G163R ، S230R). تقلل الطفرات الرئيسية من قابلية الفيروس للإصابة بـ raltegravir وتؤدي إضافة طفرات أخرى إلى مزيد من الانخفاض في قابلية raltegravir. تضمنت العوامل التي قللت من احتمالية تطوير المقاومة انخفاض الحمل الفيروسي الأساسي واستخدام عوامل أخرى نشطة مضادة للفيروسات القهقرية. كما أن الطفرات التي تمنح مقاومة لـ raltegravir بشكل عام تمنح أيضًا مقاومة لمثبط النشاط نقل حبلا تمنح الطفرات في الأحماض الأمينية 143 مقاومة أكبر لـ raltegravir من elvitegravir وتمنح طفرة E92Q مقاومة أكبر لـ elvitegravir من raltegravir. قد يكون للفيروسات التي لها طفرة في الحمض الأميني 148 ، جنبًا إلى جنب مع طفرة واحدة أو أكثر تؤدي إلى مقاومة raltegravir ، مقاومة كبيرة سريريًا لـ dolutegravir.

تجربة سريرية

استند الدليل على فعالية ISENTRESS إلى تحليل البيانات من تجربتين سريريتين عشوائيتين مزدوجة التعمية لمدة 96 أسبوعًا وخاضعة للتحكم الوهمي (BENCHMRK 1 و BENCHMRK 2 ، البروتوكولات 018 و 019) في المرضى البالغين المصابين بفيروس HIV-1 العلاج المضاد للفيروسات القهقرية الخبرة وتحليل البيانات من 240 أسبوعًا ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، دراسة نشطة (STARTMRK ، بروتوكول 021) في مرضى بالغين مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1 ساذجون للعلاج بمضادات الفيروسات القهقرية.

فعالية

المرضى البالغين من ذوي الخبرة العلاج

تم تقييم السلامة والنشاط المضاد للفيروسات القهقرية لـ ISENTRESS 400 مجم مرتين يوميًا مقابل الدواء الوهمي بالاشتراك مع علاج الخلفية المحسّن (OBT) باستخدام BENCHMRK 1 و BENCHMRK 2 (دراسات متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي). المرضى الذين تبلغ أعمارهم 16 عامًا أو أكثر ، مع وجود مقاومة موثقة لعقار واحد على الأقل من كل فئة من فئات العلاج المضاد للفيروسات العكوسة الثلاثة (NRTIs ، NNRTIs ، PIs). قبل التوزيع العشوائي ، تم تعيين OBT من قبل الباحث على أساس تاريخ سابق العلاجات التي يقوم بها المريض ، وكذلك على أساس اختبارات المقاومة الفيروسية الوراثية والنمط الظاهري.

كانت التركيبة السكانية للمريض (الجنس والعمر والعرق) وخصائص خط الأساس قابلة للمقارنة بين المجموعتين اللتين تلقتا ISENTRESS 400 مجم مرتين يوميًا والعلاج الوهمي. تعرض المرضى سابقًا لمتوسط 12 علاجًا مضادًا للفيروسات القهقرية لمدة متوسطة تبلغ 10 سنوات. تم استخدام متوسط عدد 4 ART في OBT.

نتائج التحليل بعد 48 أسبوعًا و 96 أسبوعًا

النتائج الدائمة (في الأسبوع 48 والأسبوع 96) للمرضى الذين عولجوا بالجرعة الموصى بها من ISENTRESS 400 مجم مرتين يوميًا من دراسات BENCHMRK 1 و BENCHMRK 2 التي تم تقييمها بشكل عام موضحة في الجدول 2.

الجدول 2

نتائج الفعالية في الأسابيع 48 و 96

معلمة مجمعة BENCHMRK 1 و 2 48 أسبوعًا 96 أسبوعًا ISENTRESS 400 مجم مرتين يوميًا + OBT (العدد = 462) الوهمي + OBT (العدد = 237) ISENTRESS 400 مجم مرتين يوميًا + OBT (العدد = 462) الوهمي + OBT (العدد = 237) النسبة المئوية مع HIV-RNA كل المرضى † 72 37 62 28 الخصائص الأساسية ‡ HIV-RNA> 100،000 نسخة / مل 62 17 53 15 100،000 نسخة / مل 82 49 74 39 عدد CD4 ≤ 50 خلية / مم 3 61 21 51 14 > 50 و 200 خلية / مم 3 80 44 70 36 > 200 خلية / مم 3 83 51 78 42 درجة الحساسية (GSS) § 0 52 8 46 5 1 81 40 76 31 2 أو أكثر 84 65 71 56 النسبة المئوية مع HIV-RNA كل المرضى † 62 33 57 26 الخصائص الأساسية ‡ HIV-RNA> 100،000 نسخة / مل 48 16 47 13 100،000 نسخة / مل 73 43 70 36 عدد CD4 ≤ 50 خلية / مم 3 50 20 50 13 > 50 و 200 خلية / مم 3 67 39 65 32 > 200 خلية / مم 3 76 44 71 41 درجة الحساسية (GSS) § 0 45 3 41 5 1 67 37 72 28 2 أو أكثر 75 59 65 53 خلية CD4 تعني التغيير (95٪ CI) ، خلايا / مم 3 كل المرضى ‡ 109 45 123 49 الخصائص الأساسية ‡ HIV-RNA> 100،000 نسخة / مل 126 36 140 40 100،000 نسخة / مل 100 49 114 53 عدد CD4 ≤ 50 خلية / مم 3 121 33 130 42 > 50 و 200 خلية / مم 3 104 47 123 56 > 200 خلية / مم 3 104 54 117 48 درجة الحساسية (GSS) § 0 81 11 97 15 (-0, 31) 1 113 44 132 45 2 أو أكثر 125 76 134 90

يعتبر الفشل في الإكمال فشلاً: المرضى الذين توقفوا عن العلاج قبل الأوان تم تسجيلهم لاحقًا على أنهم فشلوا. تم الإبلاغ عن النسبة المئوية للمرضى الذين استجابوا للعلاج بفاصل ثقة 95 ٪.

‡ في تحليل العوامل الإنذارية ، تم تطبيق المنهج في حالة الفشل الفيروسي المضي قدما بالنسبة للنسب المئوية لخط الأساس المرحل.

§ تم تعريف درجة حساسية النمط الجيني (GSS) على أنها مجموع المعالجة بمضادات الفيروسات القهقرية الفموية الموجودة في علاج الخلفية المحسّن (OBT) الذي أظهر "عزل المريض الفيروسي حساسية النمط الجيني بناءً على اختبار المقاومة الجينية. L" استخدام enfuvirtide في إعداد OBT في enfuvirtide تم حساب المرضى الساذجين كعقار فعال لـ OBT. وبالمثل ، فإن استخدام darunavir في وضع OBT في مرضى darunavir الساذجين تم حسابه كعقار فعال لـ OBT.

حصل Raltegravir على استجابات فيروسية (باستخدام نهج لم يكتمل = فشل) لـ HIV RNA

قم بالتبديل إلى raltegravir

قيمت دراسات SWITCHMRK 1 و 2 (البروتوكولات 032 و 033) المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يتلقون علاجًا قمعيًا (فحص HIV RNA ؛ نظام مستقر> 3 أشهر) مع lopinavir 200 مجم (+) ريتونافير 50 مجم 2 قرص مرتين يوميًا بالإضافة إلى 2 نيوكليوزيد معكوس على الأقل مثبطات إنزيم المنتسخة والعشوائية 1: 1 لمواصلة تناول أقراص lopinavir (+) ritonavir 2 مرتين يوميًا (n = 174 و n = 178 ، على التوالي) أو استبدال lopinavir (+) ritonavir بـ raltegravir 400 mg مرتين يوميًا (n = 174 and n = 176 على التوالي). لم يتم استبعاد المرضى الذين لديهم تاريخ سابق من الفشل الفيروسي ولم يكن عدد العلاجات السابقة المضادة للفيروسات القهقرية محدودًا.

تم الانتهاء من هذه الدراسات بعد تحليل الفعالية الأولية في الأسبوع 24 لأنها لم تثبت عدم وجود نقص في الدونية من raltegravir إلى lopinavir (+) ritonavir. في كلتا الدراستين في الأسبوع 24 ، تم الاحتفاظ بقمع RNA لفيروس العوز المناعي البشري عند أقل من 50 نسخة / مل في 84.4٪ من المرضى في مجموعة raltegravir مقارنة بـ 90.6٪ من المرضى في مجموعة lopinavir (+) ritonavir (باستخدام أسلوب غير مكتمل = فشل) انظر القسم 4.4 بخصوص الحاجة إلى إعطاء raltegravir مع اثنين من العوامل النشطة الأخرى.

علاج المرضى البالغين الساذجين

قامت STARTMRK (دراسة متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، مراقبة نشطة) بتقييم ملف الأمان والنشاط المضاد للفيروسات القهقرية لـ ISENTRESS 400 ملغ تؤخذ مرتين يوميًا مقارنة بالعلاج بـ efavirenz 600 mg المأخوذ في وقت النوم ، بالاشتراك مع emtricitabine (+) tenofovir ، في المرضى المصابون بفيروس العوز المناعي البشري المصابون بفيروس العوز المناعي البشري بسذاجة أكبر من 5000 نسخة / مل. تم تقسيم التوزيع العشوائي إلى طبقات حسب مستويات الحمض النووي الريبي لفيروس العوز المناعي البشري (50000 نسخة / مل ؛ و> 50000 نسخة / مل) واختبار التهاب الكبد B أو C (إيجابي أو سلبي).

كانت التركيبة السكانية للمريض (الجنس والعمر والعرق) وخصائص خط الأساس قابلة للمقارنة بين مجموعة ISENTRESS 400 مجم مرتين يوميًا ومجموعة إيفافيرينز 600 مجم في مجموعة وقت النوم.

نتائج التحليل بعد 48 أسبوعًا و 240 أسبوعًا

مقارنة بنقطة نهاية الفعالية الأولية ، فإن النسبة (٪) من المرضى الذين حققوا قيم الحمض النووي الريبي لفيروس العوز المناعي البشري

الجدول 3

نتائج الفعالية في الأسابيع 48 و 240

معلمة الدراسة STARTMRK 48 أسبوعًا 240 أسبوعًا ISENTRESS 400 مجم مرتين يوميًا (العدد = 281) إيفافيرينز 600 مجم وقت النوم (العدد = 282) ISENTRESS 400 مجم مرتين يوميًا (العدد = 281) إيفافيرينز 600 مجم وقت النوم (العدد = 282) النسبة المئوية مع HIV-RNA كل المرضى † 86 82 71 61 الخصائص الأساسية ‡ HIV-RNA> 100،000 نسخة / مل 91 89 70 65 100،000 نسخة / مل 93 89 72 58 عدد CD4 ≤ 50 خلية / مم 3 84 86 58 77 > 50 و 200 خلية / مم 3 89 86 67 60 > 200 خلية / مم 3 94 92 76 60 النوع الفرعي الفيروسي Clade B 90 89 71 59 كلايد لا ب 96 91 68 70 متوسط تغير خلية CD4 (95٪ CI) ، خلايا / مم 3 كل المرضى ‡ 189 163 374 312 الخصائص الأساسية ‡ HIV-RNA> 100،000 نسخة / مل 196 192 392 329 100،000 نسخة / مل 180 134 350 294 عدد CD4 ≤ 50 خلية / مم 3 170 152 304 314 > 50 و 200 خلية / مم 3 193 175 413 306 > 200 خلية / مم 3 190 157 358 316 النوع الفرعي الفيروسي Clade B 187 164 380 303 كلايد لا ب 189 156 332 329

† يعتبر الفشل في الإكمال فشلاً: المرضى الذين توقفوا عن العلاج قبل الأوان تم اعتبارهم فاشلين وفقًا لذلك. تم الإبلاغ عن النسبة المئوية للمرضى الذين استجابوا للعلاج بفاصل ثقة 95 ٪.

‡ في تحليل العوامل الإنذارية ، تم تطبيق المنهج في حالات الفشل الفيروسي المضي قدما بالنسبة للنسب المئوية لخط الأساس المرحل.

ملاحظات: يستند التحليل إلى جميع البيانات المتاحة.

تم إعطاء ISENTRESS و efavirenz مع emtricitabine (+) tenofovir.

سكان الأطفال

الأطفال والمراهقون من 2 إلى 18 عامًا

IMPAACT P1066 عبارة عن دراسة متعددة المراكز مفتوحة التسمية في المرحلة الأولى / الثانية لتقييم ملف الحرائك الدوائية ، والسلامة ، والتحمل والفعالية من رالتجرافير في الأطفال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. تم تسجيل 126 طفلًا ومراهقًا تتراوح أعمارهم بين 2 و 18 عامًا في هذه الدراسة. تجربة العلاج. تم تقسيم المرضى إلى طبقات حسب العمر ، حيث تم تسجيل المراهقين أولاً ثم الأطفال الأصغر بعد ذلك. تلقى المرضى إما تركيبة أقراص 400 مجم (من 6 إلى 18 عامًا) أو تركيبة أقراص قابلة للمضغ (من 2 إلى أقل من 12 عامًا) Raltegravir كانت تدار مع نظام الخلفية الأمثل.

المرحلة الأولية من تحديد الجرعة وقد اشتملت على تقييم حركي دوائي مكثف. استند اختيار الجرعة إلى تحقيق التعرض للبلازما raltegravir وتركيز منخفض مشابه لتلك التي شوهدت عند البالغين ، وملف تعريف أمان مقبول قصير الأجل. بعد اختيار الجرعة ، تم تسجيل مرضى إضافيين لتقييم طويل الأجل للسلامة والتحمل والفعالية. 126 مريضاً ، تلقى 96 مريضاً الجرعة الموصى بها من ISENTRESS (انظر القسم 4.2).

الجدول 4

خصائص خط الأساس ونتائج الفعالية في الأسبوعين 24 و 48 من دراسة IMPAACT P1066 (من 2 إلى 18 عامًا)

معامل مجتمع الجرعة النهائية العدد = 96 التركيبة السكانية العمر (بالسنوات) ، الوسيط [نطاق] 13 [2 - 18] الجنس الذكور 49 % العنصر قوقازي 34 % أسود 59 % الخصائص في الأساس البلازما HIV-1 RNA (نسخ السجل / مل) ، يعني [نطاق] 4,3 [2,7 - 6] عدد خلايا CD4 (خلايا / مم 3) ، الوسيط [نطاق] 481 [0 - 2.361] النسبة المئوية CD4 ، وسيط [نطاق] 23,3 % [0 - 44] HIV-1 RNA> 100000 نسخة / مل 8 % فئة HIV B أو C وفقًا لتصنيف CDC 59 % الاستخدام السابق لمضادات الفيروسات القهقرية حسب الفصل NNRTI 78 % بي 83 % رد الأسبوع 24 الأسبوع 48 تحقيق تخفيض 1 log10 من خط الأساس في HIV RNA o 72 % 79 % تحقيق HIV RNA 54 % 57 % متوسط الزيادة في عدد خلايا CD4 (٪) من خط الأساس 119 خلية / مم 3 (3.8٪) 156 خلية / مم 3 (4.6٪)

الرضع والأطفال من سن 4 أسابيع إلى أقل من سنتين

في دراسة IMPAACT P1066 ، الأطفال المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية والأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 4 أسابيع على الأقل وأقل من سنتين والذين سبق أن عولجوا بالعلاج الوقائي بمضادات الفيروسات القهقرية لمنع انتقال العدوى من الأم إلى الطفل (PMTCT) و / أو كعلاج تركيبي بمضادات الفيروسات القهقرية لعلاج عدوى فيروس العوز المناعي البشري: تم إعطاء رالتجرافير في تركيبة حبيبات للتعليق الفموي ، بغض النظر عن تناول الطعام ، بالاشتراك مع علاج الخلفية الأمثل الذي شمل لوبينافير وريتونافير في ثلثي المرضى.

الجدول 5

خصائص خط الأساس ونتائج الفعالية في الأسبوعين 24 و 48 من IMPAACT P1066 (من 4 أسابيع إلى أقل من سنتين من العمر)

معامل العدد = 26 التركيبة السكانية العمر (أسابيع) ، متوسط [النطاق] 28 [4-100] الجنس الذكور 65% العنصر قوقازي 8% أسود 85% الخصائص في الأساس البلازما HIV-1 RNA (نسخ السجل / مل) ، يعني [النطاق] 5,7 [3,1-7] عدد خلايا CD4 (خلايا / مم 3) ، متوسط [النطاق] 1.400 [131-3.648] نسبة CD4 ، الوسيط [النطاق] 18,6% [3,3-39,3] HIV-1 RNA> 100000 نسخة / مل 69% فئة HIV B أو C وفقًا لتصنيف CDC 23% الاستخدام السابق لمضادات الفيروسات القهقرية حسب الفصل NNRTI 73% NRTI 46% بي 19% رد الأسبوع 24 الأسبوع 48 تحقيق تخفيض 1 log10 من خط الأساس في HIV RNA o 91% 85% تحقيق HIV RNA 43% 53% متوسط الزيادة في عدد خلايا CD4 (٪) من خط الأساس 500 خلية / مم 3 (7.5٪) 492 خلية / مم 3 (7.8٪) فشل فيروسي الأسبوع 24 الأسبوع 48 غير مستجيب 0 0 ريباوندر 0 4 الرقم مع التركيب الوراثي المتاح * 0 2

* كان لدى مريض طفرة في الموضع 155.

أجلت وكالة الأدوية الأوروبية التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع ISENTRESS في مجموعة فرعية واحدة أو أكثر من الأطفال المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية (انظر القسم 4.2 للحصول على معلومات حول استخدام الأطفال).

05.2 خصائص حركية الدواء

استيعاب

يتم امتصاص رالتجرافير بسرعة ، مع Tmax حوالي 3 ساعات بعد الجرعة ، كما هو موضح في المتطوعين الأصحاء الذين تناولوا جرعات فموية واحدة من raltegravir في حالة الصيام. تزيد AUC و Cmax من جرعة raltegravir بشكل متناسب على مدى فترة واحدة نطاق جرعة من 100 مجم إلى 1600 مجم. يزيد C12 h بما يتناسب مع الجرعة في نطاق a نطاق تتراوح الجرعة من 100 مجم إلى 800 مجم وتزداد أقل بقليل من الزيادة النسبية للجرعة على مدى الجرعة من 100 مجم إلى 1600 مجم ولم يتم تحديد تناسب الجرعة عند المرضى.

مع تركيبة جرعة مرتين يوميًا ، تتحقق حالة توازن الحرائك الدوائية بسرعة ، خلال أول يومين تقريبًا من العلاج. تظهر AUC و Cmax تراكمًا ضئيلًا أو معدومًا ، بينما في C12 h هناك القليل من التراكم.لم يتم إثبات التوافر الحيوي المطلق لـ raltegravir.

يمكن تناول ISENTRESS مع أو بدون طعام. في دراسات الفعالية والسلامة التجريبية في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، تم إعطاء عقار رالتجرافير مع الطعام أو بدونه. لم يغير تناول جرعات متعددة من raltegravir بعد تناول وجبة عالية الدهون بشكل معتدل من الجامعة الأمريكية بالقاهرة إلى أي مدى ذي صلة سريريًا ، مع زيادة بنسبة 13 ٪ عن تناول الصيام. كان C12 h من raltegravir أعلى بنسبة 66 ٪ وكان Cmax أعلى بنسبة 5 ٪ بعد تناول وجبة غنية بالدهون بشكل معتدل مقارنةً بأخذها في حالة الصيام. زاد C12 ساعة بمقدار 4.1 أضعاف. أدى إعطاء raltegravir بعد تناول وجبة قليلة الدسم إلى خفض المساحة تحت المنحنى و Cmax بنسبة 46٪ و 52٪ على التوالي ؛ وظل C12h دون تغيير جوهري ، ويبدو أن الطعام يزيد من التباين في الحرائك الدوائية بالنسبة للصيام.

بشكل عام ، لوحظ تباين كبير في الحرائك الدوائية لرالتيغرافير. بالنسبة لـ C12 h التي لوحظت في BENCHMRK 1 و 2 ، فإن معامل الاختلاف (CV) للتغير بين الأفراد هو 212٪ ، بينما السيرة الذاتية للتغير الداخلي الفردي هي 122٪.قد تشمل مصادر التباين الاختلافات في ما يصاحب ذلك من تناول الطعام والأدوية.

توزيع

يرتبط رالتجرافير بنسبة 83٪ تقريبًا ببروتينات البلازما البشرية في a نطاق بتركيزات من 2 إلى 10 ملي مولار.

عبر رالتجرافير بسهولة المشيمة في الفئران ، لكنه لم يخترق الدماغ بكميات يمكن اكتشافها.

في دراستين أجريتا على مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1 يتلقون رالتجرافير 400 ملغ مرتين يوميًا ، تم اكتشاف رالتجرافير بسهولة في السائل النخاعي. في الدراسة الأولى (ن = 18) ، كان متوسط تركيز السائل الدماغي الشوكي 5.8٪ (نطاق 1 إلى 53.5٪) من تركيز البلازما المقابل. في الدراسة الثانية (ن = 16) ، كان متوسط تركيز السائل الدماغي النخاعي 3٪ (نطاق 1 إلى 61٪) من تركيز البلازما المقابل. هذه النسب المتوسطة أقل من 3 إلى 6 مرات تقريبًا من الجزء الحر من raltegravir في البلازما.

التحول الأحيائي والإفراز

نصف العمر النهائي الظاهري لـ raltegravir هو ما يقرب من 9 ساعات مع مرحلة أقصر؟ نصف العمر (حوالي ساعة واحدة) يمثل غالبية المساحة تحت المنحنى. تفرز الجرعة في البراز والبول على التوالي ، فقط رالتجرافير كان موجودًا في البراز ، ومعظمها مشتق على الأرجح من التحلل المائي لرالتيجرافير جلوكورونيد الذي يفرز في الصفراء ، كما لوحظ في الدراسات قبل السريرية. تم اكتشاف مكونين ، تم تحديدهما على أنهما raltegravir و raltegravir-glucuronide ، في البول في حوالي 9 ٪ و 23 ٪ من الجرعة ، على التوالي. كان الكيان الرئيسي المتجول هو raltegravir ويمثل حوالي 70 ٪ من إجمالي النشاط الإشعاعي ؛ تم تمثيل النشاط الإشعاعي المتبقي المكتشف في البلازما بواسطة raltegravir-glucuronide. تظهر الدراسات التي تستخدم الأشكال الإسوية الانتقائية للمثبطات الكيميائية و UDP-glucuronosyltransferase (UGT) التي تم التعبير عنها بواسطة cDNA أن UGT1A1 هو الإنزيم الأساسي المسؤول عن تكوين raltegravir-glucuronide. وهذا يشير إلى أن الآلية الأساسية لتصفية رالتجرافير في البشر هي UGT1A1 بوساطة الجلوكورون .

تعدد الأشكال من UGT1A1

في مقارنة 30 موضوعًا مع * 28 / * 28 من النمط الوراثي مقابل 27 موضوعًا بنمط وراثي من النوع البري ، كانت نسبة الوسائل الهندسية (90٪ CI) للجامعة 1.41 (0.96-2.09) وكانت نسبة الوسائل الهندسية لـ C12 h كانت 1.91 (1.43-2.55) لا يعتبر تعديل الجرعة ضروريًا في الأشخاص الذين يعانون من نشاط UGT1A1 بسبب تعدد الأشكال الوراثي.

مجموعات خاصة

سكان الأطفال

استنادًا إلى دراسة مقارنة الصيغ في متطوعين بالغين أصحاء ، فإن الأقراص القابلة للمضغ والحبيبات للتعليق الفموي تتمتع بتوافر حيوي عن طريق الفم أعلى من قرص 400 مجم. في هذه الدراسة ، أدى تناول قرص قابل للمضغ مع وجبة غنية بالدهون إلى انخفاض متوسط بنسبة 6٪ في المساحة تحت المنحنى ، وانخفاض بنسبة 62٪ في Cmax ، وزيادة بنسبة 188٪ في C12h مقارنة بالجرعات في حالة الصيام. مع وجبة غنية بالدهون لا يؤثر على الحرائك الدوائية لرالتجرافير بطريقة ذات صلة سريريًا ويمكن تناول القرص القابل للمضغ بغض النظر عن تناول الطعام. لم يتم دراسة تأثير الغذاء على الحبيبات لتركيبة المعلق الفموي.

يوضح الجدول 6 معلمات الحرائك الدوائية للقرص 400 مجم والقرص القابل للمضغ والحبيبات للتعليق الفموي بناءً على وزن الجسم.

الجدول 6

معلمات حركية الدواء IMPAACT P1066 لـ raltegravirin بعد إعطاء الجرعات المدرجة في القسم 4.2

وزن الجسم صياغة جرعة ن * الوسط الهندسي (٪ السيرة الذاتية†) AUC0-12 ساعة (mcM • ساعة) الوسط الهندسي (٪ السيرة الذاتية†) C12 ح (نانومتر) ≥25 كجم قرص مغلف بالفيلم 400 مجم مرتين في اليوم 18 14,1 (121%) 233 (157%) ≥25 كجم قرص قابل للمضغ على أساس الوزن ، انظر جداول الجرعات للأقراص القابلة للمضغ 9 22,1 (36%) 113 (80%) من 11 كجم إلى أقل من 25 كجم قرص قابل للمضغ على أساس الوزن ، انظر جداول الجرعات للأقراص القابلة للمضغ 13 18,6 (68%) 82 (123%) من 3 كجم إلى أقل من 20 كجم تعليق عن طريق الفم على أساس الوزن ، انظر جدول الجرعات لحبيبات المعلق عن طريق الفم 19 24,5 (43%) 113 (69%) * عدد المرضى الذين يعانون من نتائج حركية دوائية مكثفة بالجرعة النهائية الموصى بها. معامل الاختلاف الهندسي.

لم يتم تحديد الحرائك الدوائية لـ raltegravir عند الرضع أقل من 4 أسابيع من العمر.

المواطنين من كبار السن

لم يكن هناك تأثير مهم سريريًا للعمر على الحرائك الدوائية لعقار رالتجرافير نطاق من العمر المدروس (19 - 71 سنة ، مع عدد محدود من المواد فوق سن 65).

الجنس والعرق ومؤشر كتلة الجسم

في البالغين ، لم يتم العثور على فروق حركية دوائية مهمة سريريًا تُعزى إلى الجنس أو العرق أو مؤشر كتلة الجسم (BMI).

القصور الكلوي

يمثل التصفية الكلوية للمنتج الطبي غير المتغير جزءًا صغيرًا من طريق الاستبعاد. في البالغين ، لم تكن هناك فروق ذات صلة سريريًا في الحرائك الدوائية بين المرضى الذين يعانون من قصور كلوي حاد والأشخاص الأصحاء (انظر القسم 4.2). نظرًا لأنه من غير المعروف إلى أي مدى يمكن غسيل الكلى ، يجب تجنب الإعطاء قبل جلسة غسيل الكلى.

اختلال كبدي

يتم التخلص من رالتجرافير في الكبد بشكل رئيسي عن طريق الغلوكورونيد. في البالغين ، لم تكن هناك فروق ذات صلة سريريًا في الحرائك الدوائية بين المرضى الذين يعانون من ضعف كبدي معتدل والأشخاص الأصحاء. لم يتم دراسة تأثير القصور الكبدي الشديد على الحرائك الدوائية لـ raltegravir (انظر القسمين 4.2 و 4.4).

05.3 بيانات السلامة قبل السريرية

أجريت دراسات علم السموم غير السريرية بما في ذلك الدراسات التقليدية لعلم الأدوية الآمن ، والسمية للجرعات المتكررة ، والسمية الجينية ، والسمية بين الجنين والجنين ، وسمية الأحداث مع رالتجرافير في الفئران والجرذان والكلاب والأرانب. لا تشير التأثيرات عند مستويات التعرض التي تزيد بدرجة كافية عن مستويات التعرض الإكلينيكي إلى وجود خطر معين على البشر.

الطفرات

لم يلاحظ أي دليل على الطفرات والسمية الجينية في اختبارات الطفرات الجرثومية (Ames). في المختبر، في اختبارات الشطف القلوي في المختبر لانهيار الحمض النووي وفي دراسات الزيغ الكروموسومي في المختبر و في الجسم الحي.

السرطنة

أظهرت دراسة عن السرطنة لعقار رالتجرافير في الفئران عدم وجود إمكانية للتسبب في الإصابة بالسرطان. عند أعلى مستويات الجرعة ، 400 ملغم / كغم / يوم في الإناث و 250 ملغم / كغم / يوم في الذكور ، كان التعرض الجهازي مشابهًا للجرعة السريرية 400 ملغ مرتين يوميًا. تم التعرف على الفئران في الفئران. الأورام (الحرشفية سرطان الخلايا) في الأنف / البلعوم الأنفي بجرعات 300 و 600 ملغم / كغم / يوم في الإناث و 300 ملغم / كغم / يوم في الذكور. يمكن أن تكون هذه الأورام بسبب ترسب و / أو شفط الدواء إلى مستوى المخاط غشاء الأنف / البلعوم الأنفي أثناء إعطاء جرعة بالتزقيم والتهيج والالتهاب المزمن اللاحق ؛ من المحتمل ألا يكون لها صلة كبيرة بالاستخدام السريري.كان التعرض الجهازي لـ NOAEL مشابهًا للجرعة السريرية البالغة 400 مجم مرتين يوميًا. كانت دراسات السمية الجينية المعيارية لتقييم الطفرات والتكاثر سلبية.

سمية الجنين

في دراسات السمية الجنينية للجنين في الجرذان والأرانب ، لم يكن الرالتجرافير ماسخًا. لوحظت زيادة طفيفة في الأضلاع الزائدة في الفئران حديثي الولادة من الأمهات اللائي تعرضن لـ raltegravir حوالي 4.4 مرة تعرض الإنسان عند 400 مجم مرتين يوميًا ، محسوبة على أساس AUC0-24 ساعة. لم يلاحظ أي آثار تطورية عند التعرض 3.4 مرة من التعرض البشري الذي تم الحصول عليه عند 400 مجم مرتين يوميًا ، محسوبًا على أساس AUC0-24 ساعة (انظر القسم 4.6). لم يتم ملاحظة بيانات مماثلة.